Descripción del proyecto
LOS EXITOS RECIENTES EN LA INMUNOTERAPIA DEL CANCER JUSTIFICAN LA IDENTIFICACION DE TERAPIAS ANTITUMORALES INMUNOGENICAS, NO SOLO PARA MEJORAR SU PROPIA EFICACIA AL COLABORAR CON EL SISTEMA INMUNE DEL PACIENTE, SINO PARA PODER COMBINARLAS EN UN FUTURO CON LAS APROXIMACIONES DE INMUNOTERAPIA QUE SE ESTAN OPTIMIZANDO ACTUALMENTE. NUESTRO GRUPO HA REALIZADO UN TRABAJO EXTENSO SOBRE LOS MECANISMOS DE MUERTE CELULAR INDUCIDA POR FARMACOS ANTITUMORALES EN VARIOS MODELOS CELULARES, INCLUIDO EL MIELOMA MULTIPLE (MM). DATOS PRELIMINARES INDICAN QUE LOS INHIBIDORES DEL PROTEASOMA BORTEZOMIB, Y EL MAS NOVEDOSO CARFILZOMIB INDUCEN MUERTE CELULAR INMUNOGENICA EN MM. LOS DATOS ACTUALMENTE DISPONIBLES INDICAN QUE LA EMISION DE SEÑALES CARACTERISTICAS DE LA MUERTE INMUNOGENICA DEPENDEN DE LA INDUCCION DE ESTRES EN EL RETICULO ENDOPLASMICO. ES POR ELLO QUE PRETENDEMOS PROFUNDIZAR EN EL CONOCIMIENTO DE LOS MECANISMOS DE MUERTE CELULAR INDUCIDOS POR FARMACOS ANTITUMORALES EN FASE PRECLINICA O DE RECIENTE INTRODUCCION EN EL TRATAMIENTO DEL MM Y LA LLC-B (ALISERTIB, IXAZOMIB, IBRUTINIB, MIMETICOS DE BH3), ASI COMO COMBINARLOS CON FARMACOS QUE INDUZCAN ESTRES EN EL RETICULO, COMO DBEQ, PARA TRANSFORMAR MODELOS DE MUERTE TOLEROGENICA EN MUERTE INMUNOGENICA. SE PRETENDE VALIDAR ESTAS COMBINACIONES IN VIVO UTILIZANDO MODELOS DE RATONES INMUNOCOMPETENTES, ASI COMO MODELOS DE RATONES NOG HUMANIZADOS Y COMBINARLAS CON TRATAMIENTOS DE INMUNOTERAPIA CON ANTICUERPOS BLOQUEANTES ANTI-PD1. POR OTRA PARTE, EL METABOLISMO GLUCIDICO ES UN TALON DE AQUILES DE LOS TUMORES, DE FORMA QUE DROGAS METABOLICAS QUE LOS OBLIGUEN A UTILIZAR LAS MITOCONDRIAS PARA OBTENER ENERGIA PODRIAN APLICARSE EN LA TERAPIA. NUESTRO GRUPO HA GENERADO UN MODELO, LAS CELULAS L929DT Y SUS CELULAS PARENTALES L929, QUE PUEDE RESULTAR MUY UTIL PARA ENTENDER LA RELACION ENTRE METABOLISMO GLUCIDICO, MITOCONDRIAS Y METASTASIS TUMORAL. EN ESTE PROYECTO PRETENDEMOS DETERMINAR LA MUTACION O MUTACIONES EN EL DNA MITOCONDRIAL DE LAS CELULAS L929DT QUE EXPLIQUEN SU MAYOR CAPACIDAD TUMORIGENICA Y, POR OTRA, HACER CIBRIDOS CRUZADOS ENTRE AMBOS TIPOS CELULARES PARA DETERMINAR SI LAS DIFERENCIAS MOLECULARES Y FENOTIPICAS OBSERVADAS, ENTRE ELLAS LA MAYOR SENSIBILIDAD DE LAS CELULAS L929DT A LAS DROGAS METABOLICAS, DEPENDE DE LAS MUTACIONES EN LA MITOCONDRIA O MAS BIEN DEL FONDO NUCLEAR. ADEMAS, NUESTRO GRUPO HA PUESTO A PUNTO UN PROTOCOLO DE ACTIVACION QUE GENERA CELULAS NK EXPANDIDAS (ENK) ACTIVAS SOBRE CELULAS DE PACIENTES DE LLC-B. DATOS PREVIOS INDICAN QUE LAS DROGAS METABOLICAS INDUCEN EL AUMENTO EN LA EXPRESION DE LIGANDOS DE LOS RECEPTORES DE ACTIVACION DE LAS CELULAS NK EN LINEAS CELULARES, ASI COMO LA DISMINUCION EN LA EXPRESION DE PDL1, AUMENTANDO LA CAPACIDAD CITOTOXICA DE LAS CELULAS ENK SOBRE ELLAS. SE PRETENDE EXPLORAR ESTAS COMBINACIONES UTILIZANDO MUESTRAS DE PACIENTES DE LLC-B Y DE MM Y COMBINAR LAS CELULAS ENK CON ANTICUERPOS BLOQUEANTES ANTI-PD1 O ANTI-PDL1. FINALMENTE, NUESTRO GRUPO HA GENERADO UNA QUIMERA ENTRE LA GRANULISINA Y UN ANTICUERPO ANTI-CEA, QUE SE ESTA VALIDANDO EN ESTUDIOS IN VIVO. PRETENDEMOS GENERAR UNA NUEVA QUIMERA ENTRE LA GRANULISINA Y UN ANTICUERPO ANTI-TN, QUE, EN PRINCIPIO, PODRIA UTILIZARSE PARA DIRECCIONAR LA GRANULISINA A DIFERENTES TIPOS DE TUMORES, Y NO SOLAMENTE A TUMORES DE COLON, Y VALIDARLA TANTO IN VITRO COMO IN VIVO, ANALIZANDO TAMBIEN LA INMUNOGENICIDAD DE LA MUERTE PRODUCIDA POR LAS QUIMERAS Y POR LA PROPIA GRANULISINA USANDO EL MODELO DE RATONES NOG DESCRITO. ÁNCER\GRANULISINA\QUIMERAS CON SCFV\CÉLULAS NK\DROGAS METABÓLICAS\QUIMIOTERAPIA INMUNOGÉNICA