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PID2021-126263OA-I00

Financiado

CARACTERIZACION ESTRUCTURAL Y BIOFISICA DEL RETROTRANSPOSON LINE-1

LOS TRANSPOSONES O ELEMENTOS TRANSPONIBLES (TE) SON LOCI GENETICOS ENDOGENOS QUE TIENEN LA CAPACIDAD DE MOVILIZARSE ENTRE REGIONES DISTANTES DEL DENOMINADO GENOMA HUESPED. SORPRENDENTEMENTE, LA MOVILIZACION DE UNO DE ESTOS ELEMENT... ver más

01/01/2021

UPV

163K€

Presupuesto del proyecto: 163K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DEL PAIS VASCO/EUSKAL HERRIKO UNI... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 45

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DEL PAIS VASCO/EUSKAL HERRIKO UNI... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 45

Presupuesto del proyecto 163K€

Descripción del proyecto LOS TRANSPOSONES O ELEMENTOS TRANSPONIBLES (TE) SON LOCI GENETICOS ENDOGENOS QUE TIENEN LA CAPACIDAD DE MOVILIZARSE ENTRE REGIONES DISTANTES DEL DENOMINADO GENOMA HUESPED. SORPRENDENTEMENTE, LA MOVILIZACION DE UNO DE ESTOS ELEMENTOS, EL ELEMENTO NUCLEAR LARGO INTERCALADO (LINE) 1, SE HA ASOCIADO A VARIAS AFECCIONES PATOLOGICAS, INCLUIDO EL CANCER Y LOS TRASTORNOS NEUROLOGICOS. EL RETROTRANSPOSON LINE-1 CODIFICA DOS PROTEINAS, ORF1P Y ORF2P. ORF1P ES UNA PROTEINA DE 40 KDA QUE TIENE ACTIVIDADES DE CHAPERONA DE ACIDO NUCLEICO Y SE ASOCIA AL ARNM DE LINE-1 EN EL CITOPLASMA FORMANDO LA PARTICULA DE RIBONUCLEOPROTEINA L1 (RNP). ORF2P ES UNA PROTEINA DE ~ 150 KDA QUE ABARCA LAS DOS ACTIVIDADES CATALITICAS DEL RETROTRANSPOSON LINE-1: ENDONUCLEASA Y TRANSCRIPTASA INVERSA. COMO ORF1P, SE UNE AL ARNM EN EL CITOPLASMA Y FORMA UN L1 RNP. EL MECANISMO DE TRANSPOSICION DE LINE-1 SE DENOMINA TRANSCRIPCION INVERSA CEBADA POR DIANA (TPRT) Y SE BASA EN EL RECONOCIMIENTO DE UNA SECUENCIA CONSENSO 3'-AA / TTTT-5 ', SU ESCISION Y EL USO DEL NUEVO EXTREMO 3' COMO UN CEBADOR PARA LA SINTESIS DE ADN, UTILIZANDO ARNM DE L1 COMO PLANTILLA. LA PRESENCIA DE REGIONES REGULADORAS Y SUS CAPACIDADES DE CODIFICACION SIGNIFICA QUE LAS INSERCIONES LINE-1 SON IMPULSORAS ACTIVAS DE LA EVOLUCION EUCARIOTA Y DE MAMIFEROS. LA TRANSPOSICION DEL RETROELEMENTO LINE-1 EN HUMANOS NO SOLO TIENE UN EFECTO A LARGO PLAZO EN LAS POBLACIONES HUMANAS, SINO QUE PUEDE TRAER CONSECUENCIAS DIRECTAS A NIVEL INDIVIDUAL. EN LA MAYORIA DE LAS CELULAS SOMATICAS NORMALES, LINE-1 ESTA SUJETO A UN CONTROL EPIGENETICO QUE MANTIENE SU EXPRESION SILENCIADA. SIN EMBARGO, LA HIPOMETILACION GENOMICA GLOBAL, QUE ES EL SELLO DISTINTIVO DEL CANCER Y OTROS TRASTORNOS DE INESTABILIDAD CROMOSOMICA, PUEDE CONDUCIR A LA REACTIVACION DE LOS ELEMENTOS TRANSPONIBLES, DESENCADENANDO ROTURAS DEL ADN DE DOBLE HEBRA Y UNA MAYOR REMODELACION DE LA ARQUITECTURA GENOMICA. POR LO TANTO, LA DESREGULACION DE LINE-1 SE HA RELACIONADO CON UN MAL PRONOSTICO Y LA AGRESION TUMORAL EN MULTIPLES TIPOS DE CANCER. ADEMAS, ESTUDIOS RECIENTES HAN INSINUADO LA EXISTENCIA DE UN CONFLICTO ENTRE LA RETROTRANSPOSICION DE L1 Y LAS VIAS DE REPARACION DEL DAÑO DEL ADN EN EL CONTEXTO DE LAS SEÑALES DE ESTRES DE REPLICACION CARACTERISTICAS DE ALGUNOS TIPOS DE CANCER. PARA COMPRENDER COMPLETAMENTE ESTA ASOCIACION Y DESARROLLAR TRATAMIENTOS POTENCIALES PARA LA ENFERMEDAD, PRIMERO DEBEMOS DILUCIDAR LA ARQUITECTURA DE LA PARTICULA DE RIBONUCLEOPROTEINA LINE-1 (RNP) Y LOS DETERMINANTES MOLECULARES DETRAS DEL PROCESO DE TRANSCRIPCION INVERSA CEBADA POR DIANA (TPRT). ACTUALMENTE, NO EXISTE ESTRUCTURA ATOMICA O INFORMACION A NIVEL MOLECULAR SOBRE LA MAQUINARIA LINE-1 ENSAMBLADA O SOBRE EL MECANISMO DE INTERACCION ESPECIFICO CON FACTORES DEL HUESPED COMO PCNA O PARP1, ENTRE OTROS. POR ESTAS RAZONES, ESTA PROPUESTA SUGIERE ABORDAR LA INFLUENCIA DE LOS RETROTRANSPOSONES LINE-1 EN EL DESARROLLO DE LA ENFERMEDAD DESDE UNA PERSPECTIVA ESTRUCTURAL Y BIOFISICA, QUE PUEDE SUPONER UN NUEVO ENFOQUE PARA DISEÑAR FARMACOS QUE REDUZCAN O ELIMINEN LA ACTIVIDAD DE L1 Y QUE PUEDAN MEJORAR LA PROGRESION DE LA ENFERMEDAD. IOLOGIA ESTRUCTURAL\LINE-1\RETROTRANSPOSON\ELEMENTOS MOBILES\CRISTALOGRAFIA\CRYO-EM

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