PID2021-128934NB-I00
Financiado
CONTROL DE LA RETROTRANSPOSICION DE ELEMENTOS LINE-1 POR PROTEINAS KRAB ZINC FIN...
MIENTRAS QUE MENOS DE UN 3% DE NUESTRO GENOMA ESTA FORMADO POR SECUENCIAS CODIFICANTES, MAS DEL 50% ESTA FORMADO POR ELEMENTOS MOVILES (TES, TRANSPOSABLE ELEMENTS)1,2. LOS UNICOS TES AUTONOMOS ACTIVOS EN NUESTRO GENOMA SON LOS RET...
MIENTRAS QUE MENOS DE UN 3% DE NUESTRO GENOMA ESTA FORMADO POR SECUENCIAS CODIFICANTES, MAS DEL 50% ESTA FORMADO POR ELEMENTOS MOVILES (TES, TRANSPOSABLE ELEMENTS)1,2. LOS UNICOS TES AUTONOMOS ACTIVOS EN NUESTRO GENOMA SON LOS RETROELEMENTOS LINE-1 O L1 (POR LONG INTERSPERSED ELEMENT CLASS 1). MAS DEL 20% DE NUESTRO GENOMA ESTA FORMADO POR ELEMENTOS LINE, CON MAS DE MEDIO MILLON DE COPIAS/GENOMA, Y AL MENOS 100 DE ESTOS ELEMENTOS CONTINUAN IMPACTANDO NUESTRO GENOMA1,2. LA RETROTRANSPOSICION DE L1 OCURRE A TRAVES DE UN RNA INTERMEDIARIO, EL CUAL ES TRADUCIDO E INTEGRADO EN UN NUEVO LOCUS GENOMICO UTILIZANDO ACTIVIDADES ENZIMATICAS CODIFICADAS POR L13,4. EN HUMANOS, LA MOVILIDAD FISIOLOGICA DE LINE-1 OCURRE A DOS NIVELES: DURANTE EL DESARROLLO EMBRIONARIO TEMPRANO (LINEA GERMINAL), ASI COMO EN CELULAS DEL CEREBRO (NIVEL SOMATICO)3,4. AUNQUE LAS INSERCIONES DE LINE-1 OCURREN AL AZAR5, ESTAS IMPACTAN NUESTRO GENOMA EN MULTITUD DE MANERAS. ASI, LAS NUEVAS INSERCIONES DE LINE-1 PUEDEN INTERRUMPIR LA FUNCION GENICA ACTUANDO COMO UN CLASICO MUTAGENO INSERCIONAL, O MEDIANTE MECANISMOS INDIRECTOS (INTERFIRIENDO CON SPLICING, TRANSCRIPCION, POLIADENILACION, INDUCIENDO CAMBIOS EPIGENETICOS, ETC). POR OTRO LADO, LA ACTIVIDAD DE LINE-1 PUEDE INDUCIR CAMBIOS EVOLUTIVOS QUE SE SELECCIONAN EN LOS GENOMAS, Y QUE VAN DESDE LA SIMPLE DOMESTICACION (TELOMERASA) HASTA LA GENERACION DE NUEVOS GENES6. POR TANTO, LA ACTIVIDAD DE L1 PUEDE CAMBIAR LA ESTRUCTURA, REGULACION Y FUNCION GENICA, Y ES UNA DE LAS MAYORES FUERZAS EVOLUTIVAS. PESE A SU IMPORTANTE IMPACTO, CONOCEMOS POCO DE LA REGULACION DE LINE-1 EN CELULAS HUMANAS.PARA CONOCER MEJOR COMO SE REGULA LINE-1, EN EL CONTEXTO DE UN PROYECTO MINECO FINALIZADO, UTILIZAMOS HERRAMIENTAS CRISPR/CAS9 A NIVEL DE GENOMA COMPLETO PARA IDENTIFICAR GENES QUE REGULAN LA MOVILIDAD DE LINE-1 EN CELULAS PLURIPOTENTES (EMBRION) Y DIFERENCIADAS (CEREBRO). HEMOS CARACTERIZADO VARIOS FACTORES CELULARES QUE REGULAN DIRECTAMENTE LA MOVILIDAD DE LINE-1, COMO PROTEINAS DEL COMPLEJO FANCONI Y PCNA (MORELL ET AL., NATURE COMM, 2021, RESOMETIDO TRAS REVISION). UTILIZANDO UN ENFOQUE COMPLEMENTARIO Y TECNICAS PROTEOMICAS INNOVATIVAS, RECIENTEMENTE CARACTERIZAMOS EL INTERACTOMA DE L1 EN CELULAS PLURIPOTENTES. CONCRETAMENTE, IDENTIFICAMOS FACTORES CELULARES QUE INTERACCIONAN CON PARTICULAS RIBONUCLEOPROTEICAS (RNPS) CITOPLASMATICAS ENDOGENAS DE L1, YA QUE ESTAS L1-RNPS SON LOS INTERMEDIARIOS DE LA RETROTRANSPOSICION DE L17. AUNQUE ENCONTRAMOS INTERACTORES CARACTERIZADOS EN LINEAS CELULARES TRANSFORMADAS8 (MOV10, PABC1, ETC), MAS DEL 90% DE LOS INTERACTORES DE L1 EN CELULAS PLURIPOTENTES SON NUEVOS Y NO HAN SIDO DESCRITOS PREVIAMENTE (121 DE 134 FACTORES), SIENDO ESPECIFICOS DE CELULAS PLURIPOTENTES EMBRIONARIAS (PCS). DENTRO DEL GRUPO DE INTERACTORES ESPECIFICOS DE PCS, ENCONTRAMOS 37 PROTEINAS DE TIPO KRUPPEL-ASSOCIATED BOX DOMAIN ZINC FINGER (KRAB-ZFPS)9. LAS PROTEINAS KRAB-ZFPS FORMAN EL MAYOR GRUPO DE REGULADORES TRANSCRIPCIONALES EN VERTEBRADOS SUPERIORES9, Y EN ESTE PROYECTO PROPONEMOS DISECCIONAR COMO ESTAS PROTEINAS REGULAN LA MOVILIDAD DE LINE-1 EN LOS DOS NICHOS CELULARES DONDE L1 SE MOVILIZA FISIOLOGICAMENTE. LA CONSECUCION DE LOS OBJETIVOS PROPUESTOS PERMITIRA CONOCER COMO EVOLUCIONAN LOS GENOMAS, LA INTERSECCION CON SALUD HUMANA Y COMO LOS GENOMAS COMPLEJOS SE REGULAN FUNCIONALMENTE. ETROTRANSPOSON\CRISPR/CAS9.\KRUPPEL-ASSOCIATED BOX DOMAIN ZINC FINGE\RIBONUCLEOPROTEIN PARTICLES\RETROTRANSPOSITION\LINE-1
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
194K€
Líder del proyecto
FUNDACION PUBLICA ANDALUZA PROGRESO Y SALUD
No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico
TRL
4-5
14M
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