CNS2023-144406
Financiado
Biología molecular y celular
LOS ELEMENTOS TRANSPONIBLES (TE) O TRANSPOSONES SON REGIONES GENOMICAS ANTIGUAS QUE PUEDEN CAMBIAR SU UBICACION GENETICA A TRAVES DE COMPLEJOS MECANISMOS MOLECULARES Y SON PARTICIPES EN LA EXPANSION CROMOSOMICA Y LA ADQUISICION DE...
LOS ELEMENTOS TRANSPONIBLES (TE) O TRANSPOSONES SON REGIONES GENOMICAS ANTIGUAS QUE PUEDEN CAMBIAR SU UBICACION GENETICA A TRAVES DE COMPLEJOS MECANISMOS MOLECULARES Y SON PARTICIPES EN LA EXPANSION CROMOSOMICA Y LA ADQUISICION DE VENTAJAS ADAPTATIVAS. EL ELEMENTO NUCLEAR INTERCALADO LARGO 1 (LINE-1 O L1) ES EL RETROTRANSPOSON MAS ABUNDANTE EN HUMANOS Y CODIFICA DOS SECUENCIAS PROTEICAS. ORF1P ES UNA PROTEINA DE UNION A ACIDOS NUCLEICOS QUE SE ASOCIA CON SU PROPIO ARNM Y ORF2P ES EL COMPONENTE CATALITICO DEL RETROTRANSPOSON, QUE ABARCA ACTIVIDADES DE ENDONUCLEASA Y TRANSCRIPTASA INVERSA. GRACIAS A LOS AVANCES RECIENTES EN LAS TECNICAS DE SECUENCIACION DE ALTO RENDIMIENTO, AHORA SE ACEPTA AMPLIAMENTE QUE, BAJO ALGUNAS CONDICIONES ESPECIFICAS, LINE-1 PUEDE REACTIVARSE, LO QUE LLEVA AL DESARROLLO O EMPEORAMIENTO DE ALGUNAS PATOLOGIAS HUMANAS. ESTE PROYECTO SE CENTRA EN EXPLORAR EL IMPACTO DIRECTO DEL RETROTRANSPOSON L1 EN LA PROGRESION DE CIERTOS TRASTORNOS NEUROLOGICOS, CAMBIANDO EL ENFOQUE DE LOS EVENTOS CENTRADOS EN EL NUCLEO, COMO LA RETROTRANSPOSICION, A LOS PROCESOS CITOPLASMATICOS, COMO LA AGREGACION DE PROTEINAS. CURIOSAMENTE, EN LOS ULTIMOS AÑOS, UNA NUEVA INVESTIGACION HA SUGERIDO UNA POSIBLE ASOCIACION ENTRE LAS FUNCIONES DE LINE-1 Y EL DESARROLLO DE LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA (ELA).LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA (ELA) ES LA ENFERMEDAD NEURODEGENERATIVA MOTORA MAS COMUN EN ADULTOS Y TIENE CONSECUENCIAS DRAMATICAS COMO PARALISIS, PROBLEMAS DEL HABLA O DIFICULTAD PARA RESPIRAR. A PESAR DE SER LA TERCERA ENFERMEDAD NEURODEGENERATIVA MAS COMUN EN HUMANOS, EL MECANISMO MOLECULAR SUBYACENTE A LA ENFERMEDAD AUN NO SE COMPRENDE POR COMPLETO. ENTRE LOS POSIBLES MARCADORES DE LA ELA, LA PROTEINA TDP-43, PROPENSA A LA AGREGACION, SUELE ENCONTRARSE FORMANDO CUERPOS DE INCLUSION CITOPLASMATICOS EN PACIENTES CON ESTA ENFERMEDAD Y OTRAS PATOLOGIAS COMO LA DEGENERACION LOBAR FRONTOTEMPORAL (FTLD). CURIOSAMENTE, NUEVAS EVIDENCIAS HAN ARROJADO LUZ SOBRE UNA POSIBLE RELACION CAUSAL ENTRE LA ELA RELACIONADA CON TDP-43 Y EL RETROTRANSPOSON LINE-1. ASI, SE DEMUESTRA QUE LA DELECION DE TDP-43 NUCLEAR ESTA FRECUENTEMENTE ASOCIADA A UNA ACTIVIDAD L1 ELEVADA. ASI MISMO, EN CELULAS SANAS, TDP-43 SE UNE A TRANSCRITOS DE L1, LO QUE DA COMO RESULTADO UNA RESTRICCION DE LA RETROTRANSPOSICION. FINALMENTE, ESTUDIOS RECIENTES EN RATONES HAN DEMOSTRADO QUE EL SILENCIAMIENTO DEL RETROTRANSPOSON L1 DURANTE EL DESARROLLO EMBRIONARIO SE BASA EN UNA INTERACCION DIRECTA ENTRE EL DOMINIO N-TERMINAL DE TDP-43 Y LA PROTEINA L1 ORF1P. ESTE MECANISMO DE INHIBICION ACTUA COMO RESGUARDO DEL GENOMA EMBRIONARIO, IMPIDIENDO EL ACCESO DE LAS RIBONUCLEOPROTEINAS L1 (RNP) A LOS CROMOSOMAS. TENIENDO EN CUENTA ESTOS HALLAZGOS, LA HIPOTESIS ACTUAL SUGIERE QUE, EN CONDICIONES SALUDABLES, TDP-43 SILENCIA LA ACTIVIDAD DE L1, MIENTRAS QUE, DURANTE LA ELA, CUANDO LA FUNCION NUCLEAR DE TDP-43 SE VE COMPROMETIDA, LA CELULA EXPERIMENTA UN AUMENTO DE LA ACTIVIDAD DE L1, LO QUE CONDUCE A LA INESTABILIDAD DEL GENOMA Y LA NEUROTOXICIDAD CARACTERISTICA DE LA ENFERMEDAD. EN ESTE PROYECTO PROPONEMOS QUE CENTRARSE EN EL MECANISMO DE INTERACCION ENTRE LA PROTEINA TDP-43 Y LA PROTEINA CHAPERONA DE ARN LINE-1 ORF1P PUEDE SER UN NUEVO ENFOQUE PARA ABORDAR EL DESARROLLO DE LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA. BIOLOGIA ESTRUCTURAL\ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA\LINE-1\RETROTRANSPOSON\ELEMENTOS MOBILES\CRYO-EM
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2023-01-01
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
173K€
Líder del proyecto
FUNDACION BIOFISICA BIZKAIA / BIOFISIKA
Otra investigación y desarrollo experimental en ciencias naturales y técnicas asociacion
Perfil tecnológico
TRL
4-5
50K
Perfil tecnológico
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