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SAF2011-29681

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CARACTERIZACION ESTRUCTURAL DE COMPLEJOS MOLECULARES ENTRE EL RECEPTOR DE ANDROG...

CARACTERIZACION ESTRUCTURAL DE COMPLEJOS MOLECULARES ENTRE EL RECEPTOR DE ANDROGENOS Y COREGULADORES NUESTRO OBJETIVO PRIMORDIAL ES ESTUDIAR LA RELACION ENTRE LA ESTRUCTURA-FUNCION ASI COMO LA SOCIOLOGIA MOLECULAR DEL RECEPTOR DE ANDROGENOS (AR) COMBINANDO TECNICAS BIOFISICAS Y FUNCIONALES. UN ANALISIS DETALLADO DE LA ESTRUCTURA... ver más

01/01/2011

73K€

Presupuesto del proyecto: 73K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 328

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 328

Presupuesto del proyecto 73K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto NUESTRO OBJETIVO PRIMORDIAL ES ESTUDIAR LA RELACION ENTRE LA ESTRUCTURA-FUNCION ASI COMO LA SOCIOLOGIA MOLECULAR DEL RECEPTOR DE ANDROGENOS (AR) COMBINANDO TECNICAS BIOFISICAS Y FUNCIONALES. UN ANALISIS DETALLADO DE LA ESTRUCTURA DE AR Y SUS PROTEINAS DE UNION NOS PERMITIRA ENTENDER, PREDECIR Y CONTROLAR SU FUNCION EN CONDICIONES PATOLOGICAS, Y AYUDAR EN EL DESARROLLO DE MEDICAMENTOS PERSONALIZADOS CON MENOS EFECTOS SECUNDARIOS. DURANTE ESTOS PRIMEROS DOS AÑOS COMO I.P Y CON LA AYUDA DE MI PRIMER PROYECTO MICINN (SAF2008-03562), HEMOS ESTABLECIDO UN AMBICIOSO ENSAYO YEAST-2-HYBRID (Y2H) DE ALTO RENDIMIENTO PARA OBTENER EL INTERACTOMA DE AR MAS DETALLADO, QUE INCLUYE AR COMPLETO, DOMINIOS INDIVIDUALES, MUTANTES DE AR ASOCIADOS CON CANCER DE PROSTATA (PCA), SINDROMES DE INSENSIBILIDAD A ANDROGENOS (AIS), Y EN LA ENFERMEDAD RARA NEURODEGENERATIVA DE KENNEDY. AR ES MODULADO IN VIVO Y DURANTE EL CANCER POR COACTIVADORES. DESEAMOS ELUCIDAR COMO AR SE UNE A PROTEINAS REGULADORAS CONCRETAS COMO EL ARA70 (ANDROGEN RECEPTOR-ASSOCIATED 70, NUCLEAR RECEPTOR COACTIVATOR 4/NCOA-4, ORIGINALMENTE IDENTIFICADA COMO PARTE DEL PROTO-ONCOGEN RET DE CARCINOMA TIROIDAL Y MAS TARDE AISLADA EN UN ENSAYO Y2H COMO PROTEINA DE UNION DE AR DEPENDIENTE DE HORMONA) Y UBC9-UNA ENZIMA CONJUDADORA DE SUMO. LAS PROTEINAS ARA Y DE LA FAMILIA P160 CONFORMAN LOS COACTIVADORES (COACT) CLASICOS DE AR, PERO EL ROL COACTIVADOR DE UBC9 ESTA POCO DEFINIDO. HAY 2 ISOFORMAS DE ARA70: ARA70ALPHA (70-KDA) REPRIME LA PROLIFERACION DEL PCA, PERO LA VARIANTE ONCOGENICA ARA70BETA (35-KDA) PROMUEVE EL CRECIMIENTO E INVASION DEL CANCER. ARA70 ESTA SOBRE-EXPRESADA EN PCA. EL COMPLEJO ENTRE ARA70 Y AR JUEGA UN ROL PRIMORDIAL EN EL DESARROLLO DE PCA A FASES INCURABLES. NO HAY NINGUNA ESTRUCTURA RESUELTA DE ARA70 O NINGUN OTRO COACTIVADOR SOLO O UNIDO A AR. SOLO HAY INFORMACION ESTRUCTURAL DEL CONTACTO ENTRE LA SUPERFICIE DE AR Y SUS COACT DE CO-CRISTALES CON PEPTIDOS (15MER) DE ARA70 O DE PROTEINAS P160 UNIDOS AL BOLSILLO DE UNION DE COACTIVADORES DE AR (AF2). ESTOS CRISTALES MOSTRARON ASPECTOS BASICOS DE LA UNION ENTRE LAS PROTEINAS, PERO SOLO REPRESENTAN UNA PEQUEÑA INSTANTANEA DENTRO DE LA ESTRUCTURA Y FUNCION DE AR. EXISTEN ESTRUCTURAS DE UBC9 PERO NO ACOMPLEJADAS CON AR. EL PRESENTE PROYECTO QUIERE PROFUNDIZAR EN NUESTRA BUSQUEDA DE LA FUNCION DEL BOLSILLO BF3 DE AR (SAF2008-03562), UN MODULADOR ALOSTERICO DE AF2, TRATANDO DE DETERMINAR COMO TIENE LUGAR EL RECONOCIMIENTO MOLECULAR EN LA SUPERFICIE DE AR. AMBOS BOLSILLOS DE SUPERFICIE DE AR ESTAN ADYACENTES Y SON DIANAS TERAPEUTICAS BONA FIDE PARA DESARROLLAR NUEVOS FARMACOS CONTRA EL PCA. ESTUDIANDO LA INTERACCION DE AR CON ARA70 Y UBC9 QUEREMOS: 1-ANALIZAR SI LOS COACT ESPECIFICOS DE AR USAN EL BOLSILLO BF3 COMO LUGAR RELEVANTE DE ATERRIZAJE FUERA DE AF2 (DOCKING EXOSITE). 2-ELUCIDAR LA PRIMERA ESTRUCTURA DE UN COACT NUCLEAR DE AR.3-ARA70 PER SE Y LA INTERFASE DE INTERACCION CON AR SON DIANAS TERAPEUTICAS PARA EL PCA REFRACTARIO. LOS OBJETIVOS PLANEADOS SON: A-CLONACION, EXPRESION Y PURIFICACION DE ISOFORMAS DE ARA70 Y DOMINIOS DE INTERACCION CON AR Y COMPLEJO AR-UBC9. UTILIZAREMOS DIVERSOS VECTORES Y SISTEMAS DE EXPRESION. B-CARACTERIZACION ESTRUCTURAL-FUNCIONAL DE ARA70 O UBC9 QUE PRODUZCAN PROTEINA SOLUBLE SOLOS/ACOMPLEJADOS CON AR POR CRISTALOGRAFIA DE RAYOS X, SMALL-ANGLE X-RAY SCATTERING (SAXS), SURFACE-PLASMON RESSONANCE (SPR) Y UN ENSAYO DE Y2H. LAS ESTRUCTURAS ATOMICAS DE ARA70 GUIARAN PROYECTOS FUTUROS DE DRUG-DISCOVERY. ECEPTOR ANDROGENOS\FARMACOS\CANCER PROSTATA\TRANSCRIPCION GENICA\UBC9\ARA70\COACTIVADORES

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