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BFU2017-86906-R

Financiado

ONCOLOGIA ESTRUCTURAL DEL RECEPTOR DE ANDROGENOS: ARQUITECTURA MULTI-DOMINIO Y D...

ONCOLOGIA ESTRUCTURAL DEL RECEPTOR DE ANDROGENOS: ARQUITECTURA MULTI-DOMINIO Y DISEÑO RACIONAL DE INHIBIDORES DE LA DIMERIZACION PARA EL CANCER DE PROSTATA EL CANCER DE PROSTATA (PCA) ES EL TUMOR MALIGNO MAS COMUN EN HOMBRES DE LOS PAISES INDUSTRIALIZADOS, EN ESPAÑA EL NUMERO DE CASOS HA INCREMENTADO DE FORMA ESPECTACULAR Y HASTA EL AÑO 2020 MAS DE 120,000 INDIVIDUOS SERAN DIAGNOSTIC... ver más

01/01/2017

125K€

Presupuesto del proyecto: 125K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 328

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Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2017-01-01

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA

Total investigadores 328

Presupuesto del proyecto 125K€

Descripción del proyecto EL CANCER DE PROSTATA (PCA) ES EL TUMOR MALIGNO MAS COMUN EN HOMBRES DE LOS PAISES INDUSTRIALIZADOS, EN ESPAÑA EL NUMERO DE CASOS HA INCREMENTADO DE FORMA ESPECTACULAR Y HASTA EL AÑO 2020 MAS DE 120,000 INDIVIDUOS SERAN DIAGNOSTICADOS DE PCA (AECC), EN EL MOMENTO DEL DIAGNOSTICO, LA MAYORIA DE PACIENTES PRESENTAN UN PCA LOCALIZADO, PERO UN 30% DE ELLOS DESARROLLARAN METASTASIS DANDO LUGAR A UNA ENFERMEDAD INCURABLE, EL RECEPTOR DE ANDROGENOS (AR) ES LA DIANA TERAPEUTICA POR EXCELENCIA EN EL TRATAMIENTO DEL PCA PORQUE ESTA IMPLICADO EN TODAS SUS ETAPAS, EL PROF, C, HUGGINS (NOBEL DE MEDICINA, 1966) DEMOSTRO QUE LOS FARMACOS INHIBIDORES DE LA UNION DE LAS HORMONAS ANDROGENICAS A AR PODIAN TRATAR EL PCA, POR ESTO, LOS PRIMEROS ANTIANDROGENOS IMITARON LA ESTRUCTURA DE LAS HORMONAS, PERO LUEGO OTROS COMPUESTOS SE HAN IDENTIFICADO, LOS ANTIANDROGENOS SE UNEN AL BOLSILLO DE UNION A LAS HORMONAS (LIGAND BINDING POCKET, LBP) INHIBIENDO INICIALMENTE AR - EL GRAN PROBLEMA CLINICO ES QUE TODOS LOS FARMACOS DEJAN DE SER EFECTIVOS DESPUES DE UN MAXIMO DE 5 AÑOS, DEBIDO A ELLO, LA MAYORIA DE PACIENTES DE PCA DESARROLLAN RESISTENCIA A LOS FARMACOS, QUEDANDO SIN ALTERNATIVES TERAPEUTICAS, POR TANTO, LA URO-ONCOLOGIA PRECISA NUEVOS FARMACOS PERSONALIZADOS BASADOS EN LA HETEROGENEIDAD MOLECULAR DE LOS PACIENTES CON PCA, UNO DE LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE CAUSAN RESISTENCIA A LOS ANTIANDROGENOS SON LAS MUTACIONS EN AR QUE ALTERAN SU ESTRUCTURA Y FUNCION, ALGUNAS DE ESTAS MUTACIONES, PRODUCEN UN AR ACTIVO EN PRESENCIA DE ANTIANDROGENOS FACILITANDO LA PROGRESION DEL CANCER, POR ESTA RAZON, EL PCA ES UN PROBLEMA GRAVE DE SALUD PUBLICA CON UN ENORME GASTO SANITARIO, NUESTROS TRABAJOS PREVIOS HAN SIDO CLAVES PARA ENTENDER LOS MECANISMOS MOLECULARES DE LA RESISTENCIA A ANTIANDROGENOS Y HAN LLEVADO A LA IDENTIFICACION DE NUEVAS VIAS TERAPEUTICAS EN DESARROLLO Y LA PRIMERA PATENTE, FUIMOS LOS PRIMEROS EN DESCRIBIR QUE LA SUPERFICIE DEL DOMINIO DE UNION A HORMONAS (LBD) DE AR ES UNA DIANA TERAPEUTICA VIABLE PARA EL DISEÑO RACIONAL DE FARMACOS ALOSTERICOS E IDENTIFICAMOS LOS PRIMEROS COMPUESTOS DIRIGIDOS A UN NUEVO BOLSILLO DIFERENTE DEL LBP (BAUTIZADO COMO BF-3 POCKET), ROCHE ESTA DESARROLLANDO ACTIVAMENTE INHIBIDORES DE BF-3 PARA EL PCA, POR OTRO LADO, HEMOS RESUELTO LA PRIMERA ESTRUCTURA 3D DE AR DIMERICO, LA FORMA BIOLOGICAMENTE ACTIVA IMPLICADA EN PCA, ESTRUCTURA QUE HA EXPLICADO POR PRIMERA VEZ EL MECANISMO MOLECULAR A TRAVES DEL CUAL MAS DE 40 MUTACIONES RESULTAN EN PCA O RESISTENCIA ANDROGENICA, Y SOLICITADO UNA SEGUNDA PATENTE, LA ESTRUCTURA DE AR DIMERICO ES EL PASO CLAVE PARA DISEÑAR NUEVOS FARMACOS QUE NO COMPITAN POR LA UNION AL LBP PARA SER USADOS COMO UNA ALTERNATIVA O JUNTO CON LOS FARMACOS ACTUALES CONTRA EL PCA, LA ESTRUCTURA DE AR DIMERICO SUGIERE DOS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS INNOVADORAS, QUE SON LA BASE DEL PRESENTE PROYECTO, PARA DISEÑAR INHIBIDORES DE LA DIMERIZACION, PASO CLAVE EN SU FUNCION EN CANCER, ADEMAS, PROPONEMOS LA RESOLUCION DE LA ARQUITECTURA CUATERNARIA DE UN AR HUMANO MULTI-DOMINIO (QUE INCLUYE SU DOMINIO DE UNION AL DNA JUNTO CON SUS DOMINIOS BISAGRA Y DE UNION A LIGANDO), SILVESTRE O CON MUTACIONES ASOCIADAS A PATOLOGIA, YA QUE ES EL PASO CLAVE PARA ENTENDER POR QUE FALLAN LOS FARMACOS ACTUALES, PARA DISEÑAR NUEVOS FARMACOS Y CONDICION SINE QUA NON PARA ENTENDER SU FUNCION, EL DISEÑO DE NUEVOS FARMACOS SELECTIVOS CONTRA LOS MUTANTES DE AR QUE ESTABILIZAN EL DIMERO ES EL FUTURO PARA UNA MEDICINA DE PRECISION CONTRA EL PCA, BIOLOGÍA ESTRUCTURAL\CÁNCER DE PRÓSTATA\RECEPTOR DE ANDRÓGENOS\ANTIANDRÓGENOS\FÁRMACOS ALOSTÉRICOS\INHIBIDORES DE LA DIMERIZACIÓN\CRISTALOGRAFÍA RAYOS X\RELACIÓN ESTRUCTURA-FUNCIÓN

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