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RTI2018-101500-B-I00

Financiado

BASES ESTRUCTURALES DE LAS INTERACCIONES DEL RECEPTOR DE ANDROGENOS CON ERG Y MO...

BASES ESTRUCTURALES DE LAS INTERACCIONES DEL RECEPTOR DE ANDROGENOS CON ERG Y MODIFICADORES EPIGENETICOS: IMPLICACIONES PARA EL DESARROLLO DE NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EL CANCER DE PROSTATA (PCA) ES LA SEGUNDA NEOPLASIA MALIGNA MAS COMUN EN LOS HOMBRES, EN ESPAÑA, SOLO EN 2017 SE DETECTARON MAS DE 30,000 CASOS NUEVOS, Y ACTUALMENTE REPRESENTA EL CANCER CON LA MAYOR PREVALENCIA Y LA TERCERA CAUSA... ver más

01/01/2018

INSTITUT DE RECERC...

145K€

Presupuesto del proyecto: 145K€

Líder del proyecto

INSTITUT DE RECERCA DE L`HOSPITAL DE LA SANTA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 10M€

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Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2018-01-01

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Participantes

INSTITUT DE RECERCA DE L`HOS...

Lider

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Líder del proyecto

INSTITUT DE RECERCA DE L`HOSPITAL DE LA SANTA...

TRL 4-5 | 10M€

Presupuesto del proyecto 145K€

Descripción del proyecto EL CANCER DE PROSTATA (PCA) ES LA SEGUNDA NEOPLASIA MALIGNA MAS COMUN EN LOS HOMBRES, EN ESPAÑA, SOLO EN 2017 SE DETECTARON MAS DE 30,000 CASOS NUEVOS, Y ACTUALMENTE REPRESENTA EL CANCER CON LA MAYOR PREVALENCIA Y LA TERCERA CAUSA DE MUERTE POR CANCER ENTRE LOS HOMBRES, POR LO TANTO, PCA IMPONE UNA GRAN CARGA SOCIAL Y ECONOMICA, ESPECIALMENTE EN LOS PAISES INDUSTRIALIZADOS, LAS HORMONAS ANDROGENICAS Y SU RECEPTOR NUCLEAR, EL RECEPTOR DE ANDROGENOS (AR), SON ESENCIALES PARA LA HOMEOSTASIS DE LA PROSTATA, PERO TAMBIEN DESEMPEÑAN UN PAPEL CENTRAL EN TODAS LAS ETAPAS DEL DESARROLLO DE LA PCA, DESDE SU INICIO HASTA SU PROGRESION A FORMAS INVASIVAS, POR ESTA RAZON, EL AR ES EL PRINCIPAL BLANCO FARMACOLOGICO PARA COMBATIR EL PCA, LOS FARMACOS ACTUALES PARA EL TRATAMIENTO DEL PCA ESTAN DISEÑADOS PARA REDUCIR LOS NIVELES DE ANDROGENOS CIRCULANTES O PARA PREVENIR SU INTERACCION CON EL AR, SI BIEN LA MAYORIA DE LOS PACIENTES REACCIONAN POSITIVAMENTE A ESTOS TRATAMIENTOS, ~30% DE ELLOS PROGRESA A FORMAS MAS ALTAMENTE METASTASICAS, LA DISMINUCION DE LA EFICACIA DE TODOS LOS FARMACOS CLINICOS EN UN PLAZO DE 2-5 AÑOS (RESISTENCIA A LOS ANTIANDROGENOS) EN CASI TODOS LOS PACIENTES CREA UNA NECESIDAD MEDICA IMPORTANTE, RECIENTEMENTE HEMOS RESUELTO LA ESTRUCTURA 3D DEL DOMINIO DE UNION A LIGANDOS DEL AR (AR-LBD) EN SU CONFORMACION DIMERICA, Y HEMOS DEMOSTRADO QUE LA FORMACION DE ESTE DIMERO ES ESENCIAL PARA SU ACTIVIDAD BIOLOGICA, SOBRE LA BASE DE ESTE TRABAJO HEMOS IDENTIFICADO VARIAS MOLECULAS PEQUEÑAS QUE BLOQUEAN LA FORMACION DE HOMODIMEROS DEL AR-LBD IN VITRO A PARTIR DE UNA GRAN COLECCION DE COMPUESTOS DERIVADOS DE LA MEDICINA TRADICIONAL CHINA, A CONTINUACION, HEMOS DETERMINADO Y REFINADO LAS ESTRUCTURAS CRISTALINAS A ALTA RESOLUCION DEL AR-LBD UNIDAS A ESTAS MOLECULAS, ESTE ANALISIS ESTRUCTURAL HA PERMITIDO UNA CARACTERIZACION DETALLADA DE SUS CONTACTOS CON EL AR A RESOLUCION ATOMICA, ESTAS MOLECULAS SON, POR LO TANTO, "HITS" PARA EL DESARROLLO DE NUEVOS ANTIANDROGENOS CON UN MECANISMO DE ACCION HASTA AHORA INEXPLORADO: INHIBIDORES DE LA DIMERIZACION DEL RECEPTOR DE ANDROGENOS (ARDIS, POR SUS SIGLAS EN INGLES), ACTUALMENTE DESARROLLAMOS UNA SEGUNDA GENERACION DE ARDIS QUE EXPLOTAN LA INFORMACION ESTRUCTURAL RECOPILADA A PARTIR DE LAS ESTRUCTURAS CRISTALINAS DE AR-LBD COMPLEJADAS CON LOS HITS INICIALES, Y QUE, POR LO TANTO, SE PREVE QUE TENGAN UNA AFINIDAD Y ESPECIFICIDAD MUCHO MAYORES POR EL AR (DISEÑO DE DROGAS BASADO EN LA ESTRUCTURA), EN LA PROPUESTA ACTUAL, APUNTAMOS A UNA CARACTERIZACION DETALLADA DE LA ESTRUCTURA Y FUNCION DE LAS INTERACCIONES DE AR CON OTRAS PROTEINAS QUE HAN DEMOSTRADO REGULAR SU ACTIVIDAD BIOLOGICA, CONTRIBUYENDO A LA PROGRESION DE PCA A FORMAS METASTASICAS (ERG, ASI COMO A LOS FACTORES DE REMODELACION DE CROMATINA NSD2 Y LSD1), COMPRENDER LOS DETERMINANTES ATOMICOS QUE SUBYACEN AL RECLUTAMIENTO DE ERG, LSD1 Y NSD2 POR EL AR IN VIVO ES UN PASO PRELIMINAR HACIA LA INTERFERENCIA CON SU ASOCIACION MEDIANTE EL USO DE MOLECULAS PEQUEÑAS, Y NUESTRO OBJETIVO FINAL EN ESTE PROYECTO, POR LO TANTO, EVALUAREMOS SI LOS ARDIS DE SEGUNDA GENERACION QUE ESTAMOS GENERANDO ACTUALMENTE SON CAPACES DE INTERFERIR ESPECIFICAMENTE CON LAS ACTIVIDADES DE ESTOS FACTORES QUE PROMUEVEN EL CANCER, FINALMENTE, USAREMOS LA INFORMACION DERIVADA DE NUESTROS ESTUDIOS DE ESTRUCTURA Y FUNCION PARA EVENTUALMENTE MEJORAR ESTAS PEQUEÑAS MOLECULAS PARA APUNTAR ESPECIFICAMENTE A LOS COMPLEJOS AR·ERG, AR·NSD2 O AR·LSD1, CÁNCER DE PRÓSTATA\RECEPTOR DE ANDRÓGENOS (AR)\ANTIANDRÓGENOS Y RESISTENCIA A ANTIANDRÓ\REGULACIÓN EPIGENÉTICA\ERG\NSD2\LSD1\ESTRUCTURA DE PROTEÍNAS\DISEÑO DE FÁRMACOS

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