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SAF2009-08334

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CARACTERIZACION DE NUEVOS DETERMINANTES MOLECULARES EN TUMORES DEPENDIENTES DE A...

CARACTERIZACION DE NUEVOS DETERMINANTES MOLECULARES EN TUMORES DEPENDIENTES DE AIB1 AIB1 ES UN COACTIVADOR TRANSCRIPCIONAL QUE ESTA SOBREXPRESADO EN UN 60% DE DISTINTOS CANCERES HUMANOS, SIN EMBARGO, SOLO EN UN 5% DE LOS CASOS SE PUEDE EXPLICAR LA SOBRE-EXPRESION DE AIB1 POR AMPLIFICACION EN SU LOCUS GENETICO EN... ver más

01/01/2009

Fundación para la...

157K€

Presupuesto del proyecto: 157K€

Líder del proyecto

Fundación para la investigación del Hospital... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 7M€

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2009-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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TRL 4-5 | 7M€

Presupuesto del proyecto 157K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto AIB1 ES UN COACTIVADOR TRANSCRIPCIONAL QUE ESTA SOBREXPRESADO EN UN 60% DE DISTINTOS CANCERES HUMANOS, SIN EMBARGO, SOLO EN UN 5% DE LOS CASOS SE PUEDE EXPLICAR LA SOBRE-EXPRESION DE AIB1 POR AMPLIFICACION EN SU LOCUS GENETICO EN 20Q12, POR TANTO, OTROS MECANISMOS MOLECULARES DEBEN MODULAR LOS NIVELES DE AIB1 A TRAVES DE SU TRANSCRIPCION Y/O DE LA ESTABILIDAD DE LA PROTEINA, AUNQUE INICIALMENTE SE ESTABLECIO UNA CIERTA CORRELACION ENTRE LA SOBRE-EXPRESION DE AIB1 Y LOS TUMORES HORMONO-DEPENDIENTES, ESTUDIOS MAS RECIENTES MOSTRARON QUE LA SOBREXPRESION DE AIB1 TAMBIEN OCURRE CON ELEVADA FRECUENCIA EN TUMORES NO HORMONO-DEPENDIENTES, RESULTANDO EN PEOR PRONOSTICO, UNA DE LAS EXPLICACIONES MOLECULARES A ESTE FENOMENO LA DESCRIBIMOS HACE YA VARIOS AÑOS, MAS RECIENTEMENTE, HEMOS DEMOSTRADO QUE LA SOBREXPRESION DE AIB1 ES CAPAZ DE DESARROLLAR TUMORES EN EL EPITELIO MAMARIO DEL RATON, POR LO QUE AIB1 DEBE SER CATALOGADO COMO UN ONCOGEN, DURANTE LOS ULTIMOS TRES AÑOS NUESTRO LABORATORIO HA PUBLICADO CONTRIBUCIONES IMPORTANTES DIRIGIDAS A COMPRENDER COMO FUNCIONA AIB1 Y SU PAPEL EN CANCER: I)HEMOS DESCRITO LESIONES PRE-MALIGNAS EN MODELOS ANIMALES QUE SOBRE-EXPRESAN MODERADOS NIVELES DE AIB1, LO QUE SUGIERE UN PAPEL DE AIB1 EN LOS PRIMEROS ESTADIOS DEL DESARROLLO DEL TUMOR, ES MAS, EL TRANSPORTE AL NUCLEO DE AIB1 EN CELULAS NO CANCEROSAS OCURRE DURANTE O CON POSTERIORIDAD A LA FASE S DEL CICLO CELULAR, APUNTANDO UNA NUEVA FUNCION DE AIB1 EN LA PROGRESION DEL CICLO CELULAR, II)NUESTROS RESULTADOS RECIENTES HAN DEMOSTRADO QUE LA RUTA DE SEÑALIZACION PI3K/AKT INHIBE LA DEGRADACION NUCLEAR DE AIB1 POR LA VIA UBIQUITINA-PROTEASOMA Y DEMUESTRA A NIVEL MOLECULAR COMO HER2/NEU PUEDE AUMENTAR LOS NIVELES CELULARES DE AIB1 DESENCADENANDO LA RESISTENCIA A LA TERAPIA ANTI-HORMONAL EN CANCERES DE MAMA, ADICIONALMENTE, NUESTROS RESULTADOS PRELIMINARES OBTENIDOS DURANTE LA ULTIMA FINANCIACION DE PROYECTO INDICAN QUE: I)DRO1 ES UN SUPRESOR DE TUMORES REPRIMIDO FUERTEMENTE POR AIB1, DRO1 EJERCE DOS CLARAS RESPUESTAS CELULARES: INHIBE LA PROLIFERACION CELULAR PROBABLEMENTE A TRAVES DE LA INTERACCION CON EL FACTOR DE TRANSCRIPCION PLZF Y PROMUEVE ESTIMULOS PRO-APOPTOTICOS DE MANERA DEPENDIENTE E INDEPENDIENTE DE CASPASA 3, II)AIB1 SE FOSFORILA EN LA ENTRADA DE MITOSIS Y SE DIFUNDE EN EL VOLUMEN CELULAR EXCLUYENDOSE DE LA CROMATINA, III)AIB1 PUEDE FUNCIONAR IN VITRO COMO UN COACTIVADOR TRANSCRIPCIONAL DE GLI1, UN FACTOR DE TRANSCRIPCION INICIALMENTE DESCUBIERTO POR ESTAR SOBRE-ESPRESADO EN GLIOBLASTOMAS, NUESTRA HIPOTESIS DE TRABAJO ES QUE LA CAPACIDAD ONCOGENICA DE AIB1 ESTA FUERTEMENTE MODULADA POR DRO1 Y DURANTE LA MITOSIS POR LAS KINASA Y FOSFATASAS QUE MODIFICAN A AIB1 DE MODO QUE PODRIAN ALTERAR LA INESTABILIDAD CROMOSOMICA, BASANDONOS EN LOS RESULTADOS PREVIOS, LOS PRINCIPALES OBJETIVOS DE ESTE PROYECTO SON: 1)IDENTIFICAR LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE REGULAN LAS RESPUESTAS CELULARES DE DRO1, 2)DILUCIDAR LAS BASES MOLECULARES DE LA FOSFORILACION DE AIB1 DURANTE LA MITOSIS Y 3)CARACTERIZAR LA FUNCION DE AIB1 COMO COACTIVADOR DE GLI1 E INVESTIGAR LA FUNCION DE AIB1 Y SHH-GLI1EN LA MORFOGENESIS DE LA MAMA Y SUS CANCERES, EL MAYOR ENTENDIMIENTO DE LOS EFECTOS DE AIB1 EN LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE INDUCEN Y PROMUEVEN LA EVOLUCION DEL CANCER Y ENTRE ELLOS EL DE MAMA, NOS PERMITIRA ENCONTRAR MEJORES METODOS PARA SU DETECCION Y PREVENCION EMPLEANDO A AIB1 COMO MARCADOR TUMORAL Y NOS PODRA REVELAR NUEVAS DIANAS POTENCIALES PARA LA INTERVENCION FARMACOLOGICA, CANCER DE MAMA\AIB1\DRO1\GLI1\RATONES TRANSGENICOS\APOPTOSIS\CICLO CELULAR\TRANSDUCCION DE SEÑALES

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