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PID2021-122311NB-I00

Financiado

CARACTERIZACION DE NUEVAS FUNCIONES DEL GLUTATION EN EL MANTENIMIENTO DE LA PROT...

EL CORRECTO FUNCIONAMIENTO DE TODOS LOS PROCESOS CELULARES DEPENDE DE LAS INTERACCIONES COORDINADAS DE PROTEINAS Y, POR TANTO, DESEQUILIBRIOS EN LA HOMEOSTASIS DE LAS PROTEINAS (PROTEOSTASIS) SUBYACEN A LA PATOGENESIS DE DIVERSOS... ver más

01/01/2021

CSIC

212K€

Presupuesto del proyecto: 212K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

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Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01

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CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 212K€

Descripción del proyecto EL CORRECTO FUNCIONAMIENTO DE TODOS LOS PROCESOS CELULARES DEPENDE DE LAS INTERACCIONES COORDINADAS DE PROTEINAS Y, POR TANTO, DESEQUILIBRIOS EN LA HOMEOSTASIS DE LAS PROTEINAS (PROTEOSTASIS) SUBYACEN A LA PATOGENESIS DE DIVERSOS TRASTORNOS HUMANOS COMO EL CANCER, LA DIABETES O LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS. EN MUCHAS DE ESTAS PATOLOGIAS, LA ALTERACION DE LA PROTEOSTASIS CONLLEVA LA AGREGACION ABERRANTE DE PROTEINAS ESPECIFICAS QUE, EN ULTIMA INSTANCIA, ES LA CAUSA DE LA ENFERMEDAD.NUESTRO GRUPO HA DESCUBIERTO UN PAPEL PROTECTOR DEL GLUTATION REDUCIDO (GSH) Y LA GLUTATION REDUCTASA (GSR-1) EN MODELOS DE AGREGACION DE PROTEINAS EN LEVADURAS, C. ELEGANS Y CELULAS DE MAMIFEROS. HEMOS DEMOSTRADO QUE EL GSH MODULA LA ACTIVIDAD DEL FACTOR DE TRANSCRIPCION HLH-30, PRINCIPAL REGULADOR DE LA AUTOFAGIA, CONTROLANDO EL ESTADO REDOX DEL RESIDUO DE CISTEINA UNICO DE HLH-30. POR LO TANTO, UNA LIMITACION EN LA DISPONIBILIDAD DE GSH COMPROMETE LA DEGRADACION DE LOS AGREGADOS DE PROTEINAS DEPENDIENTE DE LA AUTOFAGIA, CONFIRMANDO LA IMPORTANCIA DEL GSH EN LA ELIMINACION DE PROTEINAS MAL PLEGADAS. ES IMPORTANTE DESTACAR QUE NUESTROS RESULTADOS MAS RECIENTES HAN IDENTIFICADO FUNCIONES ADICIONALES DEL GSH EN EL MANTENIMIENTO DE LA PROTEOSTASIS, TANTO DEPENDIENTES COMO INDEPENDIENTES DE HLH-30.EL OBJETIVO PRINCIPAL DE ESTE PROYECTO ES PROFUNDIZAR EN EL ESTUDIO DE ESTOS NUEVOS MECANISMOS PROTECTORES DEPENDIENTES DE GSH. PARA ELLO, ESTA PROPUESTA SE ARTICULA EN TRES HITOS PRINCIPALES:1) CARACTERIZACION DE UN NUEVO MECANISMO QUE PERMITE LA SUPERVIVENCIA DE MUTANTES DE GSR-1: LOS MUTANTES DE C. ELEGANS QUE CARECEN DE GSR-1, LA ENZIMA QUE RECICLA GSH, SON LETALES Y DEBEN MANTENERSE COMO CEPAS BALANCEADAS. HEMOS DESCUBIERTO QUE MUTACIONES EN LA RUTA DE DEGRADACION DEL ARNM CON CODONES DE PARADA (NMD), UN MECANISMO CENTINELA CELULAR QUE MANTIENE LA INTEGRIDAD DEL TRANSCRIPTOMA, SUPRIME EL FENOTIPO LETAL DE LOS MUTANTES GSR-1. PROPONEMOS CARACTERIZAR LOS COMPONENTES DE ESTE MECANISMO SUPRESOR, INHIBIDO POR LA VIA NMD, EN DIFERENTES MODELOS DE AGREGACION PROTEICA.2) EVALUACION DE UNA REGULACION INDIRECTA DE HLH-30 MEDIADA POR GSH: DIVERSOS TRATAMIENTOS INDUCEN LA TRANSLOCACION NUCLEAR PERMANENTE Y ACTIVACION TRANSCRIPCIONAL DE HLH-30. SIN EMBARGO, LA ELIMINACION DEL GSH CON DIETIL MALEATO (DEM) PROVOCA UNA LOCALIZACION NUCLEAR TRANSITORIA DE HLH-30 QUE SE REVIERTE RAPIDAMENTE POCO DESPUES DE LA EXPOSICION. EXPLORAREMOS EN PROFUNDIDAD ESTE MECANISMO REDOX UNICO, QUE DEPENDE DE LA DISPONIBILIDAD DE GSH, Y QUE HIPOTETIZAMOS OPERA A TRAVES DE INTERACTORES DE HLH-30 AUN NO IDENTIFICADOS, YA QUE NO REQUIERE DE SU UNICO RESIDUO DE CISTEINA.3) ESTUDIO DE NUEVAS RUTAS QUE MEDIAN EL EFECTO PROTECTOR DE GSH EN MODELOS DE GUSANOS DE AGREGACION DE PROTEINAS: EN ESTA SECCION, NUESTRO OBJETIVO ES EXPLORAR LA IMPLICACION DEL GSH EN VIAS QUE YA HEMOS IDENTIFICADO QUE AFECTAN LA PROTEOSTASIS, PERO CUYA REGULACION REDOX AUN SE DESCONOCE. ASI, CARACTERIZAREMOS EL PAPEL DEL GSH EN LA FORMACION DE EXOFERAS, UN PROCESO RECIENTEMENTE DESCUBIERTO POR EL CUAL LAS CELULAS EXPULSAN CONTENIDOS CITOPLASMATICOS TOXICOS COMO MITOCONDRIAS DAÑADAS O AGREGADOS DE PROTEINAS. ADEMAS, EXPLORAREMOS SI EL AUMENTO DE LA SINTESIS DE GSH POR LAS RUTAS DE INCORPORACION DE CISTINA Y/O TRANSULFURACION MEJORA LA RESPUESTA PROTEOSTATICA DEL ORGANISMO. FINALMENTE, ABORDAREMOS EL PAPEL DE IST-1, UN MIEMBRO POCO ESTUDIADO DE LA VIA DE LA INSULINA, EN EL MANTENIMIENTO DE LA PROTEOSTASIS REDOX UTOFAGIA\REDOX\TRANSULFURACION\PROTEOSTASIS\AGREGACION DE PROTEINAS\ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS\HLH-30/TFEB\GLUTATION\FERROPTOSIS\CAENORHABDITIS ELEGANS

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