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PGC2018-094276-B-I00

Financiado
PAPEL DEL GLUTATION EN LA REGULACION DE LA AUTOFAGIA Y EN EL MANTENIMIENTO DE LA...
PAPEL DEL GLUTATION EN LA REGULACION DE LA AUTOFAGIA Y EN EL MANTENIMIENTO DE LA PROTEOSTASIS. EL CORRECTO FUNCIONAMIENTO DE LOS PROCESOS CELULARES DEPENDE DE LA INTERACCION COORDINADA DE LAS PROTEINAS Y, POR TANTO, ALTERACIONES DE LA HOMEOSTASIS PROTEICA (PROTEOSTASIS) SUBYACEN A LA PATOLOGIA DE VARIAS ENFERMEDADES COMO EL... EL CORRECTO FUNCIONAMIENTO DE LOS PROCESOS CELULARES DEPENDE DE LA INTERACCION COORDINADA DE LAS PROTEINAS Y, POR TANTO, ALTERACIONES DE LA HOMEOSTASIS PROTEICA (PROTEOSTASIS) SUBYACEN A LA PATOLOGIA DE VARIAS ENFERMEDADES COMO EL CANCER, LA DIABETES O LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS, NUESTROS GRUPOS HAN ENCONTRADO QUE LA GLUTATION REDUCTASA (GSR-1) Y EL GLUTATION (GSH) TIENEN UN PAPEL PROTECTOR EN MODELOS DE PROTEOTOXICIDAD POR AGREGACION DE PROTEINAS EN LEVADURA, C, ELEGANS Y CELULAS HUMANAS, NUESTROS DATOS MUESTRAN QUE UNA PERDIDA DE LA HOMEOSTASIS REDOX DEL GLUTATION INHIBE LA TRANSLOCACION NUCLEAR DE TFEB/HLH-30 (UN FACTOR DE TRANSCRIPCION ESENCIAL EN LA INDUCCION DE LA AUTOFAGIA) Y, CONSECUENTEMENTE, PROVOCA UNA INHIBICION DE LA DEGRADACION AUTOFAGICA DE LOS AGREGADOS DE PROTEINAS, ESTOS DATOS REAFIRMAN LA IMPORTANCIA FISIOLOGICA DEL GLUTATION EN LA ELIMINACION DE PROTEINAS AGREGADAS, EL PRINCIPAL OBJETIVO DE ESTE PROYECTO ES PROFUNDIZAR EN LOS MECANISMOS MOLECULARES POR LOS QUE EL GSH REGULA LA AUTOFAGIA E IDENTIFICAR Y CARACTERIZAR NUEVOS COMPONENTES REDOX QUE MEDIEN EL PAPEL PROTECTOR DEL GSH EN MODELOS DE AGREGACION DE PROTEINAS EN C, ELEGANS,EL PRESENTE PROYECTO SE ARTICULA EN TRES HITOS PRINCIPALES1) PAPEL DE LAS ISOFORMAS CITOPLASMICAS Y MITOCONDRIALES DE LA GLUTATION REDUCTASA EN EL MANTENIMIENTO DE LA PROTEOSTASIS:LA GSR-1 TIENE UNA ISOFORMA CITOPLASMICA Y OTRA MITOCONDRIAL, PARA DISCRIMINAR CUAL ES LA RESPONSABLE DEL PAPEL PROTECTOR DE GSH, CREAREMOS POR CRISPR-CAS9 UNA ESTIRPE DE C, ELEGANS QUE UNICAMENTE EXPRESE LA FORMA CITOPLASMICA Y EVALUAREMOS SI ESTA ESTIRPE ES CAPAZ DE PROTEGER A LOS ANIMALES FRENTE A DIVERSOS INSULTOS PROTEOTOXICOS,2) MECANISMOS MOLECULARES DE LA REGULACION DE LA PROTEOSTASIS POR GLUTATION: HEMOS DEMOSTRADO QUE LA LOCALIZACION SUBCELULAR DEL FACTOR DE TRANSCRIPCION HLH-30/TFEB ES SENSIBLE A LA HOMEOSTASIS REDOX DEL GSH, INTERESANTEMENTE, ESTE FACTOR DE TRANSCRIPCION SOLO POSEE UN RESIDUO DE CISTEINA SUSCEPTIBLE DE REGULACION REDOX, POR TANTO, EVALUAREMOS SI HLH-30/TFEB SE REGULA POR GLUTATIONILACION EN ESTE UNICO RESIDUO DE CISTEINA Y SI DICHA MODIFICACION DE HLH-30/TFEB MEDIA LA SENSIBILIDAD DE LOS MUTANTES GSR-1 AL ESTRES PROTEOTOXICO, EN ESE CASO, EXPLORAREMOS EL PAPEL DE LAS GLUTARREDOXINAS EN ESTE ESCENARIO YA QUE ESTAS PROTEINAS CATALIZAN LAS REACCIONES DE GLUTATIONILACION/DEGLUTATIONILACION, ADEMAS, ESTUDIAREMOS SI LA GTPASA PEQUEÑA RAC1/CED-10 SE REGULA TAMBIEN POR GLUTATIONILACION, DADO QUE HEMOS IDENTIFICADO ESTA PROTEINA COMO UN NUEVO MODULADOR DE LA AGREGACION DE PROTEINAS MEDIADA POR INHIBICION DE LA AUTOFAGIA EN MODELOS DE PROTEOTOXICIDAD EN C, ELEGANS Y EN MAMIFEROS,3) IDENTIFICACION Y CARACTERIZACION DE NUEVOS REGULADORES REDOX DE LA AGREGACION DE PROTEINAS:ESTIRPES DE C, ELEGANS QUE EXPRESAN EN CELULAS MUSCULARES PROTEINAS QUE AGREGAN COMO Q40::YFP, UNC-52 O EL PEPTIDO BETA-AMILOIDE HUMANO MUESTRAN UN FENOTIPO TOTALMENTE PENETRANTE DE LETALIDAD EN PRESENCIA DE DOSIS NO LETALES DE DIETIL MALEATO (DEM), UN COMPUESTO QUE ALQUILA E INACTIVA EL GSH, NOSOTROS HEMOS USADO ESTE FENOTIPO DE LETALIDAD EN ESCRUTINIOS GENETICOS Y HEMOS AISLADO VARIOS MUTANTES INDEPENDIENTES QUE SUPRIMEN DICHA LETALIDAD, EN ESTE PROYECTO IDENTIFICAREMOS LOS GENES MUTADOS EN EL ESCRUTINIO Y CARACTERIZAREMOS SU FUNCION EN CONDICIONES DE ESTRES REDOX, IGUALMENTE, ESTUDIAREMOS SI EL EFECTO PROTECTOR DE ESAS MUTACIONES ES DEPENDIENTE DEL TIPO CELULAR Y/O DEL TIPO DE PROTEINA AGREGANTE, AGREGACIÓN DE PROTEÍNAS\AUTOFAGIA\CAENORHABDITIS ELEGANS\CED-10/RAC1\ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS\GLUTATIÓN\GLUTATIONILACIÓN\HLH-30/TFEB\PROTEOSTASIS\REDOX ver más
01/01/2018
CSIC
169K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2018-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 169K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M