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PID2020-116824RB-I00

Financiado

CARACTERIZACION DE LA FUNCION Y POTENCIAL TERAPEUTICO DE LOS COMPLEJOS DE KRAS E...

A PESAR DE LA ALTA PREVALENCIA DE LAS MUTACIONES DE KRAS EN LOS TUMORES HUMANOS, NO HA SIDO POSIBLE INTERFERIR EFICAZMENTE CON SU FUNCION ONCOGENICA EN LOS PACIENTES DE CANCER, EVIDENCIAS RECIENTES SUGIEREN QUE KRAS FORMA DIMEROS... ver más

01/01/2020

CSIC

278K€

Presupuesto del proyecto: 278K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01

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Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 278K€

Descripción del proyecto A PESAR DE LA ALTA PREVALENCIA DE LAS MUTACIONES DE KRAS EN LOS TUMORES HUMANOS, NO HA SIDO POSIBLE INTERFERIR EFICAZMENTE CON SU FUNCION ONCOGENICA EN LOS PACIENTES DE CANCER, EVIDENCIAS RECIENTES SUGIEREN QUE KRAS FORMA DIMEROS Y NANOCLUSTERS EN LA MEMBRANA CELULAR RESULTANDO EN UNA CONFORMACION OPTIMA PARA SU INTERACCION CON LAS PROTEINAS EFECTORAS Y LA ACTIVACION DE LAS VIAS DE SEÑALIZACION, SIN EMBARGO, NO HABIA PRUEBAS CONCLUYENTES DE QUE LOS DIMEROS DE KRAS FUERAN FUNCIONALMENTE RELEVANTES, RECIENTEMENTE HE SIDO COAUTOR DE UN ESTUDIO QUE PROPORCIONA LA PRIMERA PRUEBA BIOLOGICA DE QUE LOS MONOMEROS DE KRAS EN LA MEMBRANA SON FUNCIONALMENTE INERTES Y DE QUE LA DIMERIZACION ES UN REQUISITO ESENCIAL PARA LA ACTIVACION DE LA SEÑALIZACION ONCOGENICA, ESTAS OBSERVACIONES IDENTIFICAN LA DIMERIZACION DE KRAS COMO UNA NUEVA DIANA TERAPEUTICA PARA EL TRATAMIENTO DE LOS CANCERES INDUCIDOS POR EL KRAS, SIN EMBARGO, ES NECESARIO COMPRENDER PLENAMENTE SU BASE MOLECULAR Y BIOQUIMICA A FIN DE EXPLOTAR EL POSIBLE BENEFICIO TERAPEUTICO DE LA INTERFERIR CON LOS DIMEROS DE KRAS, EN ESTA MEMORIA PROPONGO EMPLEAR UN ENFOQUE GENETICO EN RATONES UTILIZANDO UN MODELO DE ADENOCARCINOMA DE PULMON, ESTE ABORDAJE PERMITIRA PROFUNDIZAR EN LA BIOLOGIA DE LA DIMERIZACION DE KRAS, TANTO EN TEJIDOS NORMALES COMO EN TUMORES Y DILUCIDAR ASI LA MEJOR APROXIMACION PARA QUE SU INHIBICION PUEDE APLICARSE COMO ESTRATEGIA TERAPEUTICA, IDENTIFICAREMOS Y CARACTERIZAREMOS LOS COFACTORES ESTRUCTURALES NECESARIOS PARA LA FORMACION Y/O ESTABILIZACION DE LOS DIMEROS DE KRAS Y LOS COMPLEJOS DE SEÑALIZACION QUE DEPENDEN DE ELLOS, PARA TAL FIN COMBINAREMOS ENFOQUES BIOQUIMICOS Y DE MICROSCOPIA DE ALTA RESOLUCION, INCLUYENDO EXPERIMENTOS DE CROSSLINKING-ESPECIFICO Y ANALISIS PROTEOMICO, ESTOS ABORDAJES SE COMBINARAN CON LA MODELIZACION ATOMISTICA IN SILICO CON EL OBJETIVO FINAL DE ACLARAR LA ESTRUCTURA Y LOS COMPONENTES FUNCIONALES DE ESTOS COMPLEJOS DE SEÑALIZACION KRAS-DEPENDIENTES, POR ULTIMO, HEMOS DESARROLLADO UN SISTEMA CELULAR COMPATIBLE CON CRIBADOS DE ALTO RENDIMIENTO PARA LA VALIDACION DE LOS COMPUESTOS QUE IMPIDAN LA DIMERIZACION DE KRAS, EN RESUMEN, ESTE PROYECTO TIENE POR OBJETO ENTENDER LA BIOLOGIA DEL PROCESO Y ASIMISMO DILUCIDAR SI EL HECHO DE INTERFERIR LA CAPACIDAD DE DIMERIZACION/OLIGOMERIZACION DE KRAS EN VIVO PODRIA PROPORCIONAR UN BENEFICIO TERAPEUTICO CON UNA BAJA TOXICIDAD SISTEMICA, LA COMBINACION IDEAL PARA CUALQUIER TRATAMIENTO CONTRA EL CANCER, ONCOGEN KRAS\ADENOCARCINOMA PULMON\MODEL DE RATON\DIMERIZACION DE KRAS\NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS

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