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RTI2018-094664-B-I00

Financiado

C-RAF, UN MEDIADOR CLAVE EN TUMORES INDUCIDOS POR EL ONCOGEN K-RAS: ESTRATEGIAS...

C-RAF, UN MEDIADOR CLAVE EN TUMORES INDUCIDOS POR EL ONCOGEN K-RAS: ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS LOS ONCOGENES K-RAS FUERON IDENTIFICADOS POR PRIMERA VEZ EN TUMORES HUMANOS EN 1982, SIN EMBARGO, TRES DECADAS MAS TARDE, AUN NO EXISTEN INHIBIDORES ESPECIFICOS, LO QUE REPRESENTA UN AUTENTICO PROBLEMA EN ONCOLOGIA YA QUE SON RESP... ver más

01/01/2018

FUNDACION SECTOR P...

411K€

Presupuesto del proyecto: 411K€

Líder del proyecto

FUNDACION SECTOR PUBLICO ESTATAL CENTRO NACIO... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 18M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2018-01-01

0% 100%

Participantes

FUNDACION SECTOR PUBLICO EST...

Lider

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Líder del proyecto

FUNDACION SECTOR PUBLICO ESTATAL CENTRO NACIO...

TRL 4-5 | 18M€

Presupuesto del proyecto 411K€

Descripción del proyecto LOS ONCOGENES K-RAS FUERON IDENTIFICADOS POR PRIMERA VEZ EN TUMORES HUMANOS EN 1982, SIN EMBARGO, TRES DECADAS MAS TARDE, AUN NO EXISTEN INHIBIDORES ESPECIFICOS, LO QUE REPRESENTA UN AUTENTICO PROBLEMA EN ONCOLOGIA YA QUE SON RESPONSABLES DE CASI UNA CUARTA PARTE DE TODOS LOS TUMORES HUMANOS, ESTA SITUACION SE DEBE EN PARTE A QUE K-RAS NO ES FARMACOLOGICAMENTE ABORDABLE, SIN EMBARGO, SE SABE QUE ESTOS ONCOGENES EJERCEN SU ACTIVIDAD ONCOGENICA A TRAVES DE DOS VIAS DE SEÑALIZACION, LAS RUTAS MAPK Y PI3K, FORMADAS POR QUINASAS, ES DECIR MOLECULAS SUSCEPTIBLES DE SER INHIBIDAS FARMACOLOGICAMENTE, DE HECHO, DOCENAS DE INHIBIDORES DE ESTAS QUINASAS HAN ENTRADO EN ENSAYOS CLINICOS DURANTE LA ULTIMA DECADA, DESAGRACIADAMENTE, NINGUNO DE ELLOS HA MOSTRADO ACTIVIDAD TERAPEUTICA SUFICIENTE PARA MERECER LA APROBACION DE LA FDA O LA EMEA,EN VISTA DE ESTA SITUACION, NUESTRO LABORATORIO DECIDIO HACE UNA DECADA INTERROGAR EL PAPEL DE CADA UNA DE ESTAS QUINASAS EN MODELOS DE RATONES GENETICAMENTE MODIFICADOS DE ADENOCARCINOMA DE PULMON Y PANCREAS, DOS CANCERES QUE TIENEN SU ORIGEN EN LA ACTIVACION DE ONCOGENES K-RAS, COMO RESULTADO DE ESTOS ESTUDIOS, HEMOS DESCUBIERTO QUE C-RAF, UNA DE LAS QUINASAS DE LA RUTA DE MAPK, ES ESENCIAL PARA LA PROGRESION TUMORAL EN ADENOCARCINOMAS DE PULMON (SANCLEMENTE ET AL,, CANCER CELL 2018), ASI MISMO, C-RAF JUEGA UN PAPEL CLAVE EN LA PROGRESION DEL ADENOCARCINOMA DUCTAL DE PANCREAS, SIN EMBARGO, EN ESTE TIPO DE TUMOR, LA REGRESION TUMORAL REQUIERE LA ELIMINACION ADICIONAL DEL RECEPTOR DEL EGF (EGFR) (BLASCO ET AL,, CANCER CELL, EN REVISION), TAMBIEN HEMOS DETERMINADO QUE LA ELIMINACION SISTEMICA TANTO DE C-RAF COMO DE EGFR ES BIEN TOLERADA EN RATONES ADULTOS, LO QUE SUGIERE QUE FUTURAS TERAPIAS BASADAS EN ESTAS DIANAS TERAPEUTICAS NO TENDRAN LOS EFECTOS TOXICOS DE LA MAYORIA DE LOS TRATAMIENTOS ACTUALES BASADOS EN AGENTES CITOTOXICOS,EN BASE A ESTOS HALLAZGOS, PROPONEMOS DISEÑAR Y EVALUAR VARIAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS PARA BLOQUEAR LA ACTIVIDAD DE C-RAF, DADA QUE YA EXISTEN INHIBIDORES DE EGFR EN LA CLINICA, ESTAS ESTRATEGIAS INCLUYEN (I) BLOQUEAR SU ACTIVIDAD QUINASA DE FORMA SELECTIVA, EVITANDO INHIBIR OTROS MIEMBROS DE LA FAMILIA RAF YA QUE SEGUN EXPERIMENTOS GENETICOS DE NUESTRO LABORATORIO CAUSARIAN TOXICIDADES INACEPTABLES, (II) INHIBIR LA INTERACCION ENTRE C-RAF Y K-RAS, UN PASO ESENCIAL PARA SU ACTIVACION, (III) IDENTIFICAR Y VALIDAR EFECTORES DE C-RAF INDEPENDIENTES DE LAS RUTAS DE SEÑALIZACION MAPK Y PI3K Y (IV) ESTABLECER LAS BASES ESTRUCTURALES PARA CONSEGUIR LA DEGRADACION FARMACOLOGICA DE LA PROTEINA C-RAF MEDIANTE LA TECNOLOGIA PROTAC,FINALMENTE, SOMOS CONSCIENTES DE QUE FUTURAS TERAPIAS EFECTIVAS PARA EL TRATAMIENTO DE ADENOCARCINOMAS DE PULMON Y PANCREAS, REQUERIRAN TERAPIAS COMBINADAS, POR LO TANTO, PROPONEMOS COMBINAR LA ELIMINACION O INHIBICION DE C-RAF CON OTRAS DIANAS EN LAS QUE YA HEMOS DEMOSTRADO CIERTA ACTIVIDAD TERAPEUTICA COMO SON EL RECEPTOR DE TIROSINA QUINASA DDR1 (AMBROGIO ET AL,, NATURE MEDICINE 2016) Y CDK4, UNA QUINASA QUE PARTICIPA EN EL CICLO CELULAR (PUYOL ET AL,, CANCER CELL 2010), ESPERAMOS QUE LOS RESULTADOS DERIVADOS DE ESTE PROYECTO DEN LUGAR A ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS MAS EFICACES PARA EL TRATAMIENTO DE TUMORES DE PULMON Y PANCREAS EN UN FUTURO NO MUY LEJANO, CÁNCER DE PULMÓN Y PÁNCREAS\C-RAF\K-RAS\ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS\MODELOS MURINOS DE CÁNCER

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