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PID2019-105623RB-I00

Financiado
BASES MOLECULARES DE LA LEUCEMIA T LINFOBLASTICA AGUDA (T-ALL): NUEVAS ESTRATEGI...
BASES MOLECULARES DE LA LEUCEMIA T LINFOBLASTICA AGUDA (T-ALL): NUEVAS ESTRATEGIAS INMUNOTERAPEUTICAS LA LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA DE CELULAS T (T-ALL) ES UN TUMOR HEMATOLOGICO AGRESIVO CARACTERIZADO POR ALTAS TASAS DE RECAIDA, POR LO QUE ES NECESARIO DESARROLLAR NUEVAS TERAPIAS PARA PREVENIR Y/O TRATAR LAS RECURRENCIAS, LA DES... LA LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA DE CELULAS T (T-ALL) ES UN TUMOR HEMATOLOGICO AGRESIVO CARACTERIZADO POR ALTAS TASAS DE RECAIDA, POR LO QUE ES NECESARIO DESARROLLAR NUEVAS TERAPIAS PARA PREVENIR Y/O TRATAR LAS RECURRENCIAS, LA DESREGULACION DE LAS VIAS MOLECULARES QUE CONTROLAN EL DESARROLLO DE LOS PROGENITORES DE LAS CELULAS T EN EL TIMO ES UN PROCESO CRITICO EN LA LEUCEMOGENESIS, POR LO QUE ESTAS VIAS SERIAN DIANAS TERAPEUTICAS OPTIMAS, SIN EMBARGO, LAS SEÑALES IMPLICADAS EN LAS PRIMERAS ETAPAS DE LA APARICION DE LA T-ALL NO PUEDEN ANALIZARSE RETROSPECTIVAMENTE EN LOS PACIENTES Y SON AUN DESCONOCIDAS, ESTA INFORMACION ES CLINICAMENTE RELEVANTE YA QUE LAS LESIONES INICIADORAS DE LA TRANSFORMACION CELULAR EN LAS CELULAS INICIADORAS DE LEUCEMIA (LIC) SON DIANAS TERAPEUTICAS PROMETEDORAS CONTRA LAS RECAIDAS, PARA SUPERAR ESTA LIMITACION, HEMOS DESARROLLADO UN NUEVO MODELO DE GENERACION IN VIVO DE T-ALL HUMANA QUE RECAPITULA LA ENFERMEDAD DE >65% DE LAS T-ALL, CON MUTACIONES EN NOTCH1, EL MODELO REVELO QUE LA MOLECULA CD44 ES UN MARCADOR TEMPRANO DE LAS CELULAS PRE-LEUCEMICAS, CRUCIAL PARA LA ACTIVIDAD LIC Y LA PROGRESION DE LA T-ALL, ADEMAS, LAS CELULAS PRE-LEUCEMICAS CO-EXPRESAN EL COMPLEJO PRE-TCR (TCRβ-PTα), QUE ES ESENCIAL PARA LA EXPANSION Y SELECCION DE LAS CELULAS PRE-T INTRATIMICAS Y ESTA AUSENTE EN CELULAS T MADURAS, EL MODELO TAMBIEN REVELO LA APARICION DE MUTACIONES EN CCND3, EL GEN QUE CODIFICA CYCLIN D3, UN EFECTOR COMUN DE PRE-TCR Y NOTCH1, DURANTE LA GENERACION DE LA T-ALL, SUGIRIENDO LA CONTRIBUCION PATOGENICA DEL PRE-TCR, LA HIPOTESIS ES QUE EL COMPLEJO PRE-TCR PUEDE SER UNA DIANA OPTIMA PARA DESARROLLAR TERAPIAS ESPECIFICAS FRENTE A LA T-ALL, EL OBJETIVO GENERAL DE IMMUNO-T-ALL ES POR TANTO INVESTIGAR LA CONTRIBUCION DE LA SEÑALIZACION PRE-TCR Y LOS POSIBLES REGULADORES DE LA FUNCION PRE-TCR, A LA PATOGENESIS Y LA FUNCION LIC DE LA T-ALL HUMANA, CON EL OBJETIVO FINAL DE DESARROLLAR Y VALIDAR NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS ANTI-PRE-TCR PARA COMBATIR LAS RECAIDAS, EN CONCRETO, IMMUNO-T-ALL PROPONE: 1) CONFIRMAR EL PAPEL DEL PRE-TCR EN LA PATOGENESIS Y LA PROGRESION DE LA T-ALL; 2) IDENTIFICAR REGULADORES DE LA FUNCION PRE-TCR INVOLUCRADOS EN LA GENERACION DE CELULAS T NORMALES Y DE T-ALL, ENFOCANDONOS EN LA FAMILIA DE MICRO-ARNS MIR-15/16, REGULADORES DE CYCLIN D3, QUE SE REGULAN NEGATIVAMENTE POR EL PRE-TCR, Y 3) EXTENDER A LA T-ALL LA INMUNOTERAPIA BASADA EN CELULAS PORTADORAS DE RECEPTORES DE ANTIGENO QUIMERICOS (CAR-TS), QUE HAN MOSTRADO GRAN EXITO EN EL TRATAMIENTO DE OTROS TUMORES HEMATOPOYETICOS REFRACTARIOS, NUESTRO OBJETIVO FINAL ES DESARROLLAR Y VALIDAR NUEVAS TERAPIAS RESISTENTES AL FRATRICIDIO DE LAS CAR-T Y CON RIESGO LIMITADO DE TOXICIDAD INESPECIFICA FRENTE A CELULAS T NO TUMORALES, PARA EMPRENDER ESTE DESAFIO, IMMUNO-T-ALL APROVECHARA UNA ESTRATEGIA DE RECONOCIMIENTO DUAL DE ANTIGENOS TUMORALES PARA GENERAR CELULAS CAR-T CON RECONOCIMIENTO ANTIGENICO COMBINADO (CAR) DE PRE-TCR Y CD44, EN LAS QUE LA EXPRESION DEL CAR ANTI-CD44 Y LA ACTIVACION DE LAS CELULAS T SE INDUCIRA EXCLUSIVAMENTE TRAS EL RECONOCIMIENTO DEL PRE-TCR POR RECEPTORES QUIMERICOS PTα-SYNNOTCH, ESPERAMOS OBTENER EVIDENCIA DIRECTA EN ENSAYOS PRECLINICOS DE QUE EL CIRCUITO SYNNOTCH / CAR PRE-TCR / CD44 DOTA A LAS CELULAS T TERAPEUTICAS CON UN POTENCIAL DE DISCRIMINACION ROBUSTO, ELIMINANDO LAS CELULAS T-ALL PORTADORAS DE LOS DOS ANTIGENOS Y DEJANDO INTACTAS A LAS CELULAS NO TUMORALES PORTADORAS DE UN ANTIGENO UNICO, LEUCEMIA\LINFOCITOS T\INMUNOTERAPIA\MODELOS ANIMALES\ENSATOS PRECLINICOS ver más
01/01/2019
CSIC
375K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2019-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 375K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M