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PID2019-108160RB-I00

Financiado
TIM3, UNA NUEVA Y PROMETEDORA DIANA INMUNOTERAPEUTICA EN LEUCEMIA LINFOBLASTICA...
TIM3, UNA NUEVA Y PROMETEDORA DIANA INMUNOTERAPEUTICA EN LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA B DE NOVO Y EN RECAIDA LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA B (B-ALL) ES EL TUMOR PEDIATRICO MAS FRECUENTE, EN ADULTOS, LA B-ALL ES MENOS PREVALENTE PERO SE ASOCIA A UN PRONOSTICO MUY DESFAVORABLE, A PESAR DE QUE >90% DE LOS PACIENTES ALCANZAN REMISION COMPL... LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA B (B-ALL) ES EL TUMOR PEDIATRICO MAS FRECUENTE, EN ADULTOS, LA B-ALL ES MENOS PREVALENTE PERO SE ASOCIA A UN PRONOSTICO MUY DESFAVORABLE, A PESAR DE QUE >90% DE LOS PACIENTES ALCANZAN REMISION COMPLETA (RC), LAS RECAIDAS SON COMUNES Y DE DIFICIL MANEJO CLINICO DADO QUE LAS OPCIONES TERAPEUTICAS SON ESCASAS A MEDIDA QUE LA ENFERMEDAD PROGRESA, LA INMUNOTERAPIA HA REVOLUCIONADO LA MANERA EN LA QUE SE TRATA EL CANCER, Y LA B-ALL REFRACTARIA O EN RECAIDA (R/R) EJEMPLARIZA EL EXITO DE LA INMUNOTERAPIA DIRIGIDA CONTRA CD19, BIEN BASADA EN CELULAS T QUE EXPRESAN RECEPTORES ANTIGENICOS QUIMERICOS (CAR T-CELLS) O EN CELULAS T ACTIVADAS CON ANTICUERPOS BI-ESPECIFICOS (BLINATUMOMAB), EL USO DE CAR19 T-CELLS Y/O BLINATUMOMAB HAN PERMITIDO ALCANZAR TASAS DE RESPUESTA >80%, LO QUE REPRESENTA UN EXITO SIN PRECEDENTES EN ESTOS PACIENTES, SIN EMBARGO, EL 50-60% DE LOS PACIENTES PROGRESAN Y RECAEN AL AÑO DE SEGUIMIENTO, LAS RECAIDAS RESPONDEN A QUE NO PERSISTEN LAS CELULAS T (RECAIDAS CD19+) O ESCAPE INMUNE DE CLONES CD19-, EN AMBOS CASOS, LA ENFERMEDAD EVOLUCIONA CON PERDIDA DE VIGILANCIA INMUNE Y HETEROGENEIDAD CLONAL INTRATUMORAL Y ENRIQUECIMIENTO DE CELULAS INICIADORAS DE LA LEUCEMIA (LICS),DATOS PRELIMINARES DE NUESTRO LABORATORIO SUGIEREN UN PAPEL DEL IMMUNOCHECKPOINT TIM3 EN LA PATOGENESIS, PROGRESION Y RESPUESTA AL TRATAMIENTO EN B-ALL, POR UN LADO, DEMOSTRAMOS EN UNA AMPLIA SERIE DE 20 MEDULAS OSEAS SANAS, 50 DIAGNOSTICOS (DX) Y 40 RECAIDAS (REL) DE B-ALL QUE LA EXPRESION DE TIM3 AUMENTA EN CELULAS T CON LA PROGRESION DE LA ENFERMEDAD, MIENTRAS QUE SUS LIGANDOS (GALECTINA-9, HMGB1, CD66A) AUMENTAN EN LOS BLASTOS Y EN EL ESTROMA DE LA BM, ADEMAS, TIM3 Y SUS LIGANDOS SE SOBRE-EXPRESAN EN CELULAS T CAR19 Y EN LOS BLASTOS, RESPECTIVAMENTE, TRAS SU CONTACTO FISICO, LO QUE SUGIERE QUE LA DESREGULACION DEL EJE TIM3-GAL9/HMGB1/CD66A ES UN MECANISMO CLAVE EN LA PERDIDA DE VIGILANCIA INMUNE EN B-ALL, POR OTRO LADO, TIM3 TAMBIEN SE EXPRESA EN CELULAS LEUCEMICAS Y SU EXPRESION AUMENTA 6 VECES EN LAS RECAIDAS CD19-, ESTO, JUNTO CON EL PAPEL REPORTADO PARA TIM3 EN LMA (JAN P ET AL,PNAS 2011) SUGIERE QUE TIM3 PODRIA SER UN MARCADOR FENOTIPICO Y FUNCIONAL DE LICS EN B-ALL, AQUI, PRETENDEMOS DEMOSTRAR QUE EL BLOQUEO DE TIM3 CON UN ANTICUERPO BLOQUEANTE Y SIN FUNCION EFECTORA REPRESENTA UNA APROXIMACION TERAPEUTICA INNOVADORA Y PROMETEDORA CON FUNCION DUAL SOBRE LOS BLASTOS B Y SOBRE LAS CELULAS T, NUESTRA HIPOTESIS ES QUE EL BLOQUEO DE TIM3 AFECTARA LA SUPERVIVENCIA Y STEMNESS DE LA LICS, MIENTRAS QUE EN PARALELO, PERMITIRA RESTAURAR LA VIGILANCIA INMUNE EN LAS CELULAS T, PROPONEMOS ASI RESPONDER IN VIVO Y MEDIANTE ESTUDIOS TRANSCRIPCIONALES DEL GENOMA COMPLETO A NIVEL DE “SINGLE CELL” (SCRNASEQ) LAS SIGUIENTES PREGUNTAS: I) ¿REPRESENTA TIM3 UN MARCADOR DE LICS EN B-ALL?, II) ¿TIENE UN EFECTO TERAPEUTICO SINERGICO LA COMBINACION DE TIM3 CON TERAPIA DE PRIMERA LINEA (VXL)?, III) ¿ TIENE UN EFECTO TERAPEUTICO SINERGICO LA COMBINACION DE TIM3 CON CELULAS T CAR19 EN CASOS DE B-ALL R/R?, IV) ¿PODEMOS EVITAR RECAIDAS CD19- Y/O CONTROLAR LAS RECAIDAS CD19- CON LA COMBINACION DE UN CAR BI-ESPECIFICO PARA CD22 Y CD19 Y ANTI-TIM3? Y, V) ¿PODEMOS DESCIFRAR LA HETEROGENEIDAD CELULAR DENTRO DE LA FRACCION TIM3+ Y TIM3- AL DX Y REL ANTES Y DESPUES DEL TRATAMIENTO MEDIANTE SCRNASEQ? CONFIAMOS QUE ESTE PROYECTO NOS PERMITA MEJORAR SIGNIFICATIVAMENTE LAS TASAS DE RC PROLONGADA EN PACIENTES PEDIATRICOS Y ADULTOS CON B-ALL, LLA-B\INMUNOTERAPIA\CELULA INICIADORA DE LA LEUCEMIA\IMMUNECHCKPOINTS\CELULAS T CAR\TIM3 ver más
01/01/2019
FUNDACIO INSTITUT...
339K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2019-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 339K€
Líder del proyecto
FUNDACIO INSTITUT DE RECERCA CONTRA LA LEUCEM... Actividades de investigación asociacion
Perfil tecnológico TRL 4-5 50K