Descripción del proyecto
LA QUIMIOTERAPIA AGRESIVA DESARROLLADA EN LOS ULTIMOS AÑOS HA MEJORADO EL PRONOSTICO DE MUCHOS CANCERES, SIN EMBARGO, LOS PACIENTES TRATADOS SE ENFRENTAN A EFECTOS SECUNDARIOS DEVASTADORES QUE SON ESPECIALMENTE PERJUDICIALES EN EL CASO DE LOS NIÑOS, POR OTRA PARTE, LA RECIDIVA SIGUE SIENDO UN PROBLEMA IMPORTANTE Y LA PRINCIPAL CAUSA DE MUERTE EN MUCHOS TUMORES, COMO LA LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA (ALL), UN CANCER HEMATOLOGICO AGRESIVO QUE ES EL MAS COMUN EN NIÑOS Y ADOLESCENTES, POR LO TANTO, UN DESAFIO ACTUAL EN LOS PAISES DESARROLLADOS ES LA BUSQUEDA DE TERAPIAS ANTITUMORALES MAS EFICACES DIRIGIDAS A LAS CELULAS RESPONSABLES DE LA RECIDIVA, ES DECIR, LAS CELULAS MADRE LEUCEMICAS (LSC),NUESTRA PROPUESTA HARA HINCAPIE EN LA INVESTIGACION TRASLACIONAL EN LA ALL DE CELULAS T (T-ALL) , UN SUBTIPO DE ALL QUE SE ORIGINA POR LA TRANSFORMACION ONCOGENICA DE PROGENITORES DE CELULAS T DURANTE SU DESARROLLO EN EL TIMO, SE GARANTIZARA QUE LOS DESCUBRIMIENTOS BASICOS TENGAN BENEFICIOS PRACTICOS Y MEJOREN LA CALIDAD DE VIDA DE LOS PACIENTES Y HAGAN MAS SOSTENIBLES Y EFICIENTES LOS SERVICIOS DE SALUD PUBLICA,PARA EL DESARROLLO DE NUEVAS ESTRATEGIAS DIRIGIDAS A LAS LSC Y PARA TRATAR LA T ALL ES MUY NECESARIO COMPRENDER EL DESARROLLO NORMAL DE LOS LINFOCITOS T, EN BASE A ELLO, NOS CENTRAREMOS EN LA VIA DE SEÑALIZACION NOTCH1, QUE ES CRUCIAL PARA EL DESARROLLO DE LAS CELULAS T Y DESEMPEÑA UN PAPEL ONCOGENICO CENTRAL, PERO EN GRAN PARTE DESCONOCIDO, EN LA PATOGENESIS DE LA T-ALL HUMANA, NUESTRA HIPOTESIS ES QUE LA ACTIVIDAD LEUCEMOGENICA DE LA T-ALL HUMANA PUEDE ESTAR REGULADA POR UN PROGRAMA GENETICO ESPECIFICO DESENCADENADO POR LA SEÑALIZACION ABERRANTE DE NOTCH1 EN PRECURSORES DE CELULAS T HUMANAS, ASI, HEMOS DEDUCIDO QUE UTILIZAR DICHO PROGRAMA GENETICO COMO DIANA TERAPEUTICA PUEDE SER CLINICAMENTE RELEVANTE, YA QUE LAS DIANAS TERAPEUTICAS MAS PROMETEDORAS SON LAS LESIONES INICIALES QUE CONDUCEN A LA TRANSFORMACION DE LAS LSC, POR TANTO, SE PROPONE ABORDAR DOS OBJETIVOS PRINCIPALES EN ESTE PROYECTO, EN PRIMER LUGAR, DESCIFRAR LA CONTRIBUCION DE LAS DIANAS FISIOLOGICAS DE NOTCH1 Y SUS MODULADORES EN LA ACTIVIDAD LSC Y EN LA PROGRESION ONCOGENICA DE LA T-ALL HUMANA, NOS CENTRAREMOS EN DIANAS MOLECULARES DE NOTCH1 CONOCIDAS E IMPLICADAS EN LA SUPERVIVENCIA Y PROLIFERACION FISIOLOGICAS DE LAS CELULAS T EN DESARROLLO, COMO LA IL - 7R Y EL COMPLEJO PRE-TCR Y SUS EFECTORES, ASI COMO EN LAS PROTEINAS SECRETADAS RELACIONADAS CON FRIZZLED (SFRP) , RECIENTEMENTE DESCRITAS COMO NUEVAS REGULADORAS DE LA ACTIVIDAD DE NOTCH1, EN SEGUNDO LUGAR, DESARROLLAR TERAPIAS DIRIGIDAS CONTRA MOLECULAS VALIDADAS FUNCIONALMENTE QUE SEAN RELEVANTES PARA LA ACTIVIDAD LSC DE LA T ALL HUMANA,CON EL OBJETIVO ULTIMO DE CONVERTIR LOS HALLAZGOS BASICOS EN APLICACIONES CLINICAS, UTILIZAREMOS VARIAS ESTRATEGIAS EXPERIMENTALES DESARROLLADAS EN NUESTRO LABORATORIO : A) MODELOS IN VIVO DE DESARROLLO DE LINFOCITOS T HUMANOS , B ) ENFOQUES GENETICOS DE GANANCIA Y PERDIDA DE FUNCION, Y C ) MODELOS PRECLINICOS IN VIVO DE LA T-ALL HUMANA, ESTAMOS, POR TANTO, EN BUENA POSICION PARA AVANZAR SUSTANCIALMENTE EN EL CAMPO DEL PROYECTO PROPUESTO HACIA UNA META TERAPEUTICA RELEVANTE Y, AL HACERLO, TAMBIEN PARA CONTRIBUIR A APORTAR UNA PRUEBA DE PRINCIPIO PRECLINICO PARA LA EFICACIA DE LAS NUEVAS TERAPIAS DIRIGIDAS A LAS SLC PARA EL TRATAMIENTO DE LA RECAIDA DE LA T-ALL, TIMO\ LINFOCITO-T\LEUCEMIA\ T-ALL\ NOTCH\PRE-TCR\ SFRP\TERAPIA\DIANA\ HUMANOS