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SAF2016-75442-R

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GENERACION DE NOVO DE LEUCEMIA T LINFOBLASTICA AGUDA (T-ALL) HUMANA IN VIVO: UNA...
GENERACION DE NOVO DE LEUCEMIA T LINFOBLASTICA AGUDA (T-ALL) HUMANA IN VIVO: UNA HERRAMIENTA UNICA PARA EL ESTUDIO DE LAS BASES MOLECULARES DE LA ENFERMEDAD. LA LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA DE CELULAS T (T-ALL) ES UN TUMOR HEMATOLOGICO ORIGINADO POR LA DESREGULACION DE LAS RUTAS DE SEÑALIZACION IMPLICADAS EN EL DESARROLLO DE LOS LINFOCITOS T EN EL TIMO, QUE REPRESENTA EL 10–15% DE LAS... LA LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA DE CELULAS T (T-ALL) ES UN TUMOR HEMATOLOGICO ORIGINADO POR LA DESREGULACION DE LAS RUTAS DE SEÑALIZACION IMPLICADAS EN EL DESARROLLO DE LOS LINFOCITOS T EN EL TIMO, QUE REPRESENTA EL 10–15% DE LAS ALL PEDIATRICAS Y EL 25% DE LAS ADULTAS. AUNQUE EL DESARROLLO DE PROTOCOLOS DE QUIMIOTERAPIA AGRESIVA HA MEJORADO NOTABLEMENTE EL PRONOSTICO DE LA T-ALL EN LOS ULTIMOS AÑOS, LAS RECIDIVAS SON TODAVIA UN GRAN PROBLEMA Y LA MAJOR CAUSA DE MORTALIDAD EN ESTOS PACIENTES. POR TANTO, EL RETO ACTUAL ES ENCONTRAR TERAPIAS MAS EFICIENTES DIRIGIDAS FRENTE A LAS CELULAS MADRE LEUCEMICAS (LSCS) O SUS PRECURSORAS (PRE-LCS), QUE SON LAS ULTIMAS RESPONSABLES DE LAS RECAIDAS, LO QUE REQUIERE UN MEJOR CONOCIMIENTO DE LAS ALTERACIONES GENETICAS QUE CONTRIBUYEN A LA GENERACION DE LA LSC. LA TRANSFORMACION SE ORIGINA POR LA ACUMULACION DE ALTERACIONES GENETICAS Y EPIGENETICAS QUE AFECTAN EL CONTROL DE LA PROLIFERACION Y SUPERVIVENCIA DE LOS PROGENITORES DE LAS CELULAS T. EN PARTICULAR, NOTCH1 ES UNA RUTA ONCOGENICA CENTRAL EN LA MAYORIA DE LAS T-ALL, PERO NO ESTA CLARO COMO SE INTEGRA NOTCH1 EN LAS MULTIPLES RUTAS QUE DETERMINAN LA GENERACION DE LA T-ALL. LA EXPRESION DE MUTACIONES ONCOGENICAS DE NOTCH1 INDUCEN EL DESARROLLO ECTOPICO DE LINFOCITOS T ABERRANTES Y LA EXPANSION EN LA MEDULA OSEA DE PRE-LSCS ESPECIALMENTE SUSCEPTIBLES A LA TRANSFORMACION, LO QUE SUGIERE QUE NOTCH1 PREDISPONE A LAS PRE-LSCS PARA LA ADQUISICION DE MUTACIONES POSTERIORES Y LA GENERACION DE LSCS. SIN EMBARGO, LOS MECANISMOS MOLECULARES RESPONSABLES DEL INICIO Y EVOLUCION DE LA T-ALL INDUCIDA POR NOTCH1 Y EL ORDEN PRECISO DE ESTOS CAMBIOS SON DESCONOCIDOS. ESTA INFORMACION ES CRUCIAL PARA PODER EXPLOTAR LAS OPORTUNIDADES TERAPEUTICAS QUE OFRECE NOTCH1; PERO LA DINAMICA DE LAS SEÑALES Y GENES DIANA QUE REGULAN LA GENERACION DE PRE-LSC Y LSC Y EL INICIO DE LA T-ALL NO PUEDEN ESTUDIARSE RETROSPECTIVAMENTE EN PACIENTES, Y ES NECESARIO ENCONTRAR SISTEMAS ESPECIFICOS QUE PUEDAN MODELAR ESTOS PROCESOS.CON ESTE FIN, NUESTRO GRUPO HA DESARROLLADO RECIENTEMENTE UN NUEVO MODELO DE GENERACION IN VIVO DE T-ALL HUMANA DERIVADA DE PROGENITORES HEMATOPOYETICOS (HSPCS) TRANSDUCIDOS CON NOTCH1 ACTIVO Y TRANSPLANTADOS EN RATONES NSG. EL MODELO REPRODUCE LA GENERACION DE UNA LEUCEMIA AGRESIVA CLONAL MUY SIMILAR A LA T-ALL DE PACIENTES, CON UNA LATENCIA MEDIA DE 6 MESES, LO QUE PERMITE DELINEAR LOS EVENTOS PATOGENICOS ASOCIADOS AL INICIO SE LA ENFERMEDAD. MEDIANTE ESTE MODELO UNICO, PRETENDEMOS IDENTIFICAR LA SECUENCIA DE ALTERACIONES GENETICAS QUE COOPERAN CON NOTCH1 PARA INDUCIR LA T-ALL, Y ASI CARACTERIZAR LA EVOLUCION CLONAL DE LAS PRE-LSCS. REALIZAREMOS ANALISIS GENOMICOS Y EPIGENOMICOS DE POBLACIONES CONCRETAS DE CELULAS HUMANAS ABERRANTES QUE REPRODUCEN LA EVOLUCION DE LA ENFERMEDAD EN LOS RATONES HUESPED, Y VALIDAREMOS LAS ALTERACIONES GENETICAS IDENTIFICADAS EN MUESTRAS DE PACIENTES, CON EL FIN DE OBTENER UNA IMAGEN GENOMICA INTEGRADA DE LA PATOGENESIS DE LA T-ALL HUMANA. PUESTO QUE LA TRANSICION DE LA PRE-LSC A LA LSC CON ACTIVIDAD INDUCTORA DE LEUCEMIA (LIC) ES UN EVENTO OBLIGADO PARA EL INICIO Y LA RECAIDA DE LA T-ALL, NUESTRO OBJETIVO FINAL ES IDENTIFICAR LOS INDUCTORES GENETICOS DE ESTA TRANSICION PARA EL DISEÑO DE NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS. ESTA INFORMACION ES CRITICA PARA EL DISEÑO DE NUEVAS INTERVENCIONES CLINICAS FRENTE A LAS LSC QUE MEJOREN EL PRONOSTICO DE ESTA NEOPLASIA, REDUCIENDO EL RIESGO DE RECAIDAS. EUCEMIA\EPIGENÉTICA\MODELO HUMANO\LSC\SECUENCIACIÓN MASIVA\MUTACIONES\NOTCH\PATOGÉNESIS T-ALL ver más
01/01/2016
CSIC
290K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2016-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 290K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M