Descripción del proyecto
LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS RELACIONADAS CON LA EDAD SON UN IMPORTANTE DESAFIO MEDICO Y SOCIAL AL QUE SE ENFRENTALA SOCIEDAD. ESTAS ENFERMEDADES REPRESENTAN UNA CARGA ADICIONAL DEBIDO A SU INICIO INSIDIOSO, SUS NIVELES CADA VEZ MAYORES DE DISCAPACIDAD Y EL PERIODO DE TIEMPO DURANTE EL CUAL SE EXTIENDE LA ENFERMEDAD. LOS TRATAMIENTOS EXISTENTES PARA ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS, Y EN PARTICULAR PARA LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER DE INICIO TARDIO (LOAD), SON MUY LIMITADOS Y SOLO TRATAN LOS SINTOMAS, EN LUGAR DE ABORDAR LA CAUSA. LOS ANALISIS GENOMICOS (GWAS) HAN DEMOSTRADO LA IMPORTANCIA DE LAS CELULAS INNATAS DEL CEREBRO EN EL AUMENTO DEL RIESGO DE DESARROLLAR LOAD, GENES COMO LA APOLIPOPROTEINA E (APOE) Y EL RECEPTOR ACTIVADOR EXPRESADO EN CELULAS MIELOIDES 2 (TREM2) SON EJEMPLOS DE ESTOS GENES CON ALELOS DE RIESGO. EN PARALELO, LAS CELULAS DE MICROGLIA ASOCIADAS A LA DEGENERACION CEREBRAL (DAM) SE CARACTERIZAN POR UN AUMENTO DE UNA FIRMA GENETICA ESPECIFICA, CON GENES COMO APOE Y TREM2 ENTRE ELLOS. DATOS RECIENTES SUGIEREN QUE APOE SE UNE A TREM2, UN RECEPTOR DE SUPERFICIE EXPRESADO POR MICROGLIA EN EL CEREBRO, CON UNA AFINIDAD DIFERENCIAL ENTRE LOS DISTINTOS ALELOS DE APOE Y EL RECEPTOR TREM2. SI ESTA ES LA CAUSA DEL MAYOR EL MAYOR RIESGO DE DESARROLLAR LOAD PARA LOS PORTADORES DEL ALELO APOE4, ESTAN AUN POR DILUCIDAR. NUESTRA PROPUESTA ES EL ESTUDIO DE LAS VIAS DE SEÑALIZACION INDUCIDAS POR LA UNION DIFERENCIAL DE LOS ALELOS APOE CON SU RECEPTOR TREM2 EN CELULAS DE MICROGLIA DE ORIGEN HUMANO. EL ESTUDIO E INHIBICION DE LAS VIAS DE SEÑALIZACION DESENCADENADAS A TRAVES DE LA VIA APOE/TREM2 NOS AYUDARA A COMPRENDER, Y EN UN FUTURO MANIPULAR, LOS FENOTIPOS DE MICROGLIA DERIVADOS Y LOS PROCESOS NEUROINFLAMATORIOS ASOCIADOS A LOAD. NUESTROS RESULTADOS APORTARAN ADEMAS, HALLAZGOS NECESARIOS PARA ENTENDER SI LA APARICION DE MICROGLIA CON UN FENOTIPO DAM, ESPECIFICO DE CEREBROS DAÑADOS, SON PERJUDICIALES O BENEFICIOSAS PARA EL INICIO Y/O DESARROLLO DE LOAD.LA MAYORIA DE LOS ESTUDIOS SE HAN LLEVADO A CABO EN CELULAS DE MICROGLIA PRIMARIA Y LINEAS CELULARES COMO BV2 DE ROEDORES, O LINEAS HUMANAS HMC3 / CHME3, QUE NO RECAPITULAN MUCHAS DE LAS CARACTERISTICAS DE LA MICROGLIA HUMANA. POR LO TANTO, EL USO DE MICROGLIA DE ORIGEN HUMANO ES NECESARIO PARA LA BUSQUEDA DE DIANAS MOLECULARES RELEVANTES EN LA CLINICA. SE REQUIERE UN ESFUERZO PARA ESTABLECER PLATAFORMAS DE CRIBADO MEJORES Y MAS DIRIGIDAS. EN ESTE PROYECTO PROPONEMOS ESTUDIAR LA MICROGLIA DE ORIGEN HUMANO DE PACIENTES CON EA MEDIANTE EL USO DE LINEAS CELULARES HIPSCS DEPOSITADOS EN LOS BANCOS DE LINEAS CELULARES, Y ESTABLECIENDO PROTOCOLOS DE DIFERENCIACION QUE YA HAN EMPEZADO A UTILIZARSE EN EL LABORATORIO. EL USO DE MICROGLIA HUMANA CONTRIBUIRA AL CONOCIMIENTO Y DISEÑO DE NUEVAS HERRAMIENTAS PARA UNA MEJOR COMPRENSION Y MODULACION DEL PROCESO DE NEUROINFLAMACION EN ENFERMOS LOAD.EL CONOCIMIENTO DEL ALELO APOE4 COMO EL MAYOR FACTOR DE RIESGO PARA LA EA, DESPUES DEL ENVEJECIMIENTO, HA EXISTIDO DURANTE MUCHO TIEMPO. SIN EMBARGO, EL HECHO DE QUE LAS APOLIPOPROTEINAS SEAN MOLECULAS DIFICILMENTE MANIPULABLES, DESDE EL PUNTO DE VISTA FARMACOLOGICO, HA DETENIDO POSIBLES ESTRATEGIAS. EL ESTUDIO DE LAS VIAS DE SEÑALES INDUCIDAS POR APOE3 Y APOE4 EN MICROGLIA HUMANA, EL EFECTO EN SU PERFIL INFLAMATORIO Y SU PAPEL EN EL ESTABLECIMIENTO DE FENOTIPOS DAM ASOCIADOS A LOAD, ABRIRA SIN DUDA LA POSIBILIDAD DE NUEVAS VENTANAS TERAPEUTICAS. LZHEIMER\TRANSCRIPCION\IPSC\NEUROINFLAMACION\MICROGLIA\TREM2\APOE