Descripción del proyecto
LA HEPATITIS CRONICA ASOCIADA A LA INFECCION POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS DELTA (HDV) AFECTA A 15-20 MILLONES DE PERSONAS EN TODO EL MUNDO Y ES LA FORMA MAS SEVERA DE HEPATITIS VIRAL, CAUSANDO CON FRECUENCIA HEPATITIS FULMINANTE, LA COINFECCION DE HBV/HDV SE ASOCIA CON UN MAYOR RIESGO DE CIRROSIS Y ENFERMEDAD HEPATICA DESCOMPENSADA Y UNA TASA DE MORTALIDAD MAS ALTA QUE LA MONOINFECCION POR HBV, ACTUALMENTE SE DESCONOCE EL MECANISMO SUBYACENTE A LA SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD, EL DAÑO HEPATICO PUEDE DEBERSE A COMPONENTES MOLECULARES DEL PROPIO VIRUS, A LA RESPUESTA INMUNE DEL HUESPED, O A UNA COMBINACION DE AMBOS, EL UNICO TRATAMIENTO APROBADO EN LA ACTUALIDAD Y QUE HA MOSTRADO CIERTA EFICACIA HASTA LA FECHA CONSISTE EN LA ADMINISTRACION DE INTERFERON ALFA, SIN EMBARGO, LAS TASAS DE RESPUESTA SON BAJAS Y SE ASOCIA CON EFECTOS SECUNDARIOS SIGNIFICATIVOS, ESTOS DATOS PONEN EN EVIDENCIA LA NECESIDAD DE DESARROLLAR NUEVOS TRATAMIENTOS ANTIVIRALES, MAS EFICIENTES Y MAS SEGUROS, UNA DE LAS RAZONES PRINCIPALES QUE JUSTIFICA LA FALTA DE INFORMACION SOBRE LOS MECANISMOS ASOCIADOS A LA PATOLOGIA DE ESTE VIRUS Y LA FALTA DE NUEVOS TRATAMIENTOS FRENTE A ESTA INFECCION VIRAL ES LA AUSENCIA DEL MODELO ANIMAL APROPIADO, EN NUESTRO LABORATORIO, RECIENTEMENTE HEMOS DESARROLLADO UN NUEVO MODELO DE RATON PARA EL ESTUDIO DE LA INFECCION DE HDV, EN EL CUAL USAMOS VECTORES DE TRANSFERENCIA GENICA BASADOS EN EL VIRUS ADENO-ASOCIADO PARA INTRODUCIR GENOMAS DE HBV Y HDV COMPETENTES DE REPLICACION AL HIGADO DE RATON, SUPERANDO LAS RESTRICCIONES MOLECULARES QUE IMPIDEN LA INFECCION NATURAL, ESTE MODELO ANIMAL REPRODUCE CARACTERISTICAS IMPORTANTES DE LA INFECCION HUMANA POR HDV Y PROPORCIONA UNA HERRAMIENTA VALIOSA PARA CARACTERIZAR LA INFECCION VIRAL, TAL Y COMO SE OBSERVA EN PACIENTES, LA CO-INFECCION SE ASOCIA A LA REDUCCION DE LA EXPRESION DEL ANTIGENO DE HBV Y AL INICIO DEL DAÑO DE HIGADO QUE CORRELACIONA CON LA INDUCCION DE LOS GENES IMPLICADOS EN EL DESARROLLO DE PATOLOGIAS HEPATICAS, ADEMAS, LA REPLICACION DE HDV INDUCE UNA FUERTE RESPUESTA DEL INTERFERON TIPO I, QUE PRACTICAMENTE DESAPARECE EN RATONES DEFICIENTES EN LA PROTEINA ANTIVIRAL MITOCONDRIAL (MAVS), LOS OBJETIVOS DE LA PRESENTE PROPUESTA SON: (1) DILUCIDAR LOS MECANISMOS INVOLUCRADOS EN EL DESARROLLO DE LA PATOLOGIA HEPATICA INDUCIDA POR HDV, (2) ENTENDER MEJOR LA INTERACCION ENTRE VIRUS Y LA CELULA HUESPED Y ENTRE HDV Y HBV Y (3) EL DESARROLLO DE TRATAMIENTOS PARA ATENUAR LA PATOLOGIA DE LA ENFERMEDAD, ASI COMO NUEVOS FARMACOS ANTIVIRALES QUE SE PUEDAN TRANSFERIR RAPIDAMENTE A LA CLINICA, HDV\HBV\HEPATITIS\ANTIVIRALES\MECANISMOS DE DAÑO