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BIO2012-39922-C02-01

Financiado

ANALISIS DE LA AFINIDAD Y ESPECIFICIDAD EN EL RECONOCIMIENTO DE SECUENCIAS RICAS...

ANALISIS DE LA AFINIDAD Y ESPECIFICIDAD EN EL RECONOCIMIENTO DE SECUENCIAS RICAS EN PROLINA DIRIGIDO AL DESARROLLO DE INHIBIDORES CON PROPIEDADES ANTIVIRALES Y ANTITUMORALES EL RECONOCIMIENTO DE SECUENCIAS RICAS EN PROLINA POR DOMINIOS MODULARES DE INTERACCION PROTEINA-PROTEINA ES CLAVE PARA EL CORRECTO FUNCIONAMIENTO CELULAR. DEBIDO A LA IMPLICACION DE ESTAS INTERACCIONES EN EL DESARROLLO DE ENFERMED... ver más

01/01/2012

UGR

228K€

Presupuesto del proyecto: 228K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE GRANADA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 5507

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2012-01-01

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Participantes

UGR

Lider

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE GRANADA

Total investigadores 5507

Presupuesto del proyecto 228K€

Descripción del proyecto EL RECONOCIMIENTO DE SECUENCIAS RICAS EN PROLINA POR DOMINIOS MODULARES DE INTERACCION PROTEINA-PROTEINA ES CLAVE PARA EL CORRECTO FUNCIONAMIENTO CELULAR. DEBIDO A LA IMPLICACION DE ESTAS INTERACCIONES EN EL DESARROLLO DE ENFERMEDADES HUMANAS DE LA MAXIMA IMPORTANCIA, LOS MODULOS DE RECONOCIMIENTO DE SECUENCIAS RICAS EN PROLINA SE HAN ESTABLECIDO COMO ATRACTIVAS DIANAS PARA EL DESARROLLO DE NUEVOS FARMACOS, DE MODO QUE INHIBIDORES DE SUS INTERACCIONES TIENEN UN ELEVADO POTENCIAL COMO AGENTES TERAPEUTICOS. UN DISEÑO RACIONAL EFICIENTE REQUIERE DEL PROFUNDO CONOCIMIENTO DE LA NATURALEZA DE LAS PROPIAS INTERACCIONES ASI COMO DEL EQUILIBRIO CONFORMACIONAL DEL DOMINIO Y DE LA INFLUENCIA SOBRE LA UNION DE ELEMENTOS ADICIONALES EN LA PROTEINA O EL LIGANDO. EL OBJETIVO GENERAL DE ESTE PROYECTO ES EL DESARROLLO DE LIGANDOS DE ALTA AFINIDAD Y ESPECIFICIDAD DE DOMINIOS WW Y UEV DE ESPECIAL RELEVANCIA BIOMEDICA, COMO: A) INHIBIDORES DE LAS INTERACCIONES ENTRE DOMINIOS L VIRICOS Y SUS DIANAS CELULARES, HNEDD4-WW3 AND TSG101-UEV, CON POTENCIAL COMO ANTIVIRALES DE AMPLIO ESPECTRO CON BAJA SUSCEPTIBILIDAD A LA RESISTENCIA Y B) LIGANDOS DE ALTA AFINIDAD Y ESPECIFICIDAD DE LOS DOS DOMINIOS WW DE HYAP, COMO MODULADORES DE SU FUNCION COMO ONCOGEN O PROMOTOR DE APOPTOSIS Y, POR TANTO, COMO HERRAMIENTAS PARA EL TRATAMIENTO ANTITUMORAL. ASI, PROPONEMOS UN ESTUDIO MULTIDISCIPLINAR, COMBINANDO TECNICAS EXPERIMENTALES Y COMPUTACIONALES, QUE NOS PERMITA ABORDAR EL DISEÑO DE INHIBIDORES INTEGRANDO ASPECTOS TERMODINAMICOS, ESTRUCTURALES, FUNCIONALES Y DINAMICOS, CON EL OBJETIVO DE: 1) IDENTIFICAR LIGANDOS DE ALTA AFINIDAD PARA LAS DIANAS CELULARES DE DOMINIOS L VIRICOS HNEDD4-WW3 Y HTSG101-UEV Y PARA LOS DOMINIOS WW DE HYAP MEDIANTE TECNICAS DE PHAGE DISPLAY. 2) CARACTERIZAR LOS LIGANDOS MAS PROMETEDORES DE ACUERDO A PROPIEDADES COMO SU FIRMA TERMODINAMICA, SU PERFIL DE ESPECIFICIDAD O SU ACTIVIDAD IN VIVO, CON EL FIN DE VALIDAR LAS ESTRATEGIAS DE DISEÑO Y CRIBADO UTILIZADAS E IDENTIFICAR LOS MEJORES CANDIDATOS PARA SU POSTERIOR OPTIMIZACION. 3) SENTAR LAS BASES PARA EL DESARROLLO DE INHIBIDORES NO PEPTIDICOS MEDIANTE EL DISEÑO DE PEPTIDOMIMETICOS BASADOS EN LAS MEJORES SECUENCIAS PEPTIDICAS Y LA PUESTA A PUNTO DE UN ENSAYO QUE PERMITA EL CRIBADO DE BIBLIOTECAS DE COMPUESTOS QUIMICOS. 4) ESTABLECER LA ESPECIFICIDAD DE LOS DIFERENTES DOMINIOS WW DE HYAP Y HNEDD4, IDENTIFICANDO AQUELLOS ELEMENTOS QUE CONFIEREN UN ELEVADO NIVEL DE ESPECIFICIDAD INTRINSECA A LAS SECUENCIAS VIRICAS FRENTE A OTROS LIGANDOS, MEDIANTE UN ANALISIS TERMODINAMICO-ESTRUCTURAL COMPARATIVO DE SUS COMPLEJOS. DETERMINAR UNA SECUENCIA CONSENSO PARA ESTOS DOMINIOS WW QUE FACILITE LA IDENTIFICACION DE DIANAS CELULARES RELEVANTES. 5) EVALUAR EN QUE MEDIDA LAS INTERACCIONES ESTUDIADAS HASTA AHORA ENTRE PEPTIDOS CORTOS Y DOMINIOS AISLADOS SON REPRESENTATIVAS DE LAS INTERACCIONES IN VIVO, EN EL CONTEXTO DE LAS PROTEINAS COMPLETAS Y 6) INVESTIGAR LA INFLUENCIA DE ELEMENTOS ADICIONALES DE LA PROTEINA EN EL EQUILIBRIO CONFORMACIONAL DE DOMINIOS UEV Y WW AISLADOS, EVALUANDO EL IMPACTO DE POSIBLES INTERACCIONES COOPERATIVAS EN LA ESTABILIDAD CONFORMATIONAL Y LA ENERGETICA DE UNION. EL EXHAUSTIVO ESTUDIO DE LAS INTERACCIONES DE DOMINIOS WW Y UEV PROPUESTO EN ESTE PROYECTO CONSTITUYE UNA POTENTE HERRAMIENTA PARA EL DESARROLLO DE NUEVOS AGENTES ANTIVIRALES Y ANTITUMORALES CON PERFILES DE ESPECIFICIDAD OPTIMIZADOS Y, POR TANTO, CON MENOR TOXICIDAD Y EFECTOS SECUNDARIOS.

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