Descripción del proyecto
LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL (EII) ES UNA ALTERACION AUTOINMUNE CRONICA CUYA INCIDENCIA HA CRECIDO EN TODO EL MUNDO, LA RUPTURA DE LA BARRERA INTESTINAL Y LA ALTERACION DE LA COMPOSICION DE LA MICROBIOTA SON FACTORES COMUNES EN PACIENTES CON EII, LA BARRERA INTESTINAL SE FORMA POR CELULAS EPITELIALES (CEIS) QUE SEPARAN LA MICROBIOTA DE LA LAMINA PROPRIA, PERO QUE TAMBIEN PARTICIPAN ACTIVAMENTE EN LA INMUNIDAD INNATA, INTERACCIONANDO CONTINUAMENTE CON LA MICROBIOTA COMENSAL PARA MANTENER ASI LA HOMEOSTASIS,EN UN MODELO EXPERIMENTAL DE EII PUDIMOS OBSERVAR COMO ANIMALES DEFICIENTES EN LA SERIN-TREONIN QUINASA AKT1 ERAN MAS SUSCEPTIBLES A LA ENFERMEDAD MIENTRAS QUE ANIMALES AKT2-/- PRESENTABAN UNA MENOR SUSCEPTIBILIDAD QUE LOS RATONES CONTROL, AKT1 Y AKT2 PERTENECEN A LA FAMILIA DE AKT, COMPUESTA POR TRES MIEMBROS (AKT1, AKT2 Y AKT3), QUE COMPARTEN UNA ESTRUCTURA MUY SIMILAR, LA MAYORIA DE LOS ESTUDIOS HA CONSIDERADO A AKT COMO UNA UNICA PROTEINA, ASUMIENDO FUNCIONES SOLAPADAS PARA LAS DIFERENTES ISOFORMAS, SIN EMBARGO, MULTIPLES EVIDENCIAS HAN SEÑALADO LA EXISTENCIA DE ACTIVIDADES ESPECIFICAS DE CADA ISOFORMA, DE HECHO, NUESTROS ESTUDIOS HAN DEMOSTRADO UN PAPEL OPUESTO DE AKT1 Y AKT2 EN LA POLARIZACION Y LA RESPUESTA DE MACROFAGOS, EL SILENCIAMIENTO DE AKT2 EN MACROFAGOS DA LUGAR A LA EXPRESION DE MARCADORES M2 Y A UNA REDUCIDA RESPUESTA A LIPOPOLISACARIDO (LPS), MIENTRAS QUE LA DEFICIENCIA EN AKT1 DA LUGAR A UN FENOTIPO M1 CON UNA EXACERBADA RESPUESTA A LPS,EL FENOTIPO M2 DE MACROFAGOS AKT2-/- RESULTO SER EN EFECTO EL RESPONSABLE DE LA MENOR SENSIBILIDAD DE LOS RATONES AKT2-/- DURANTE EL MODELO EXPERIMENTAL DE EII, SIN EMBARGO, LA FALTA DE AKT EN LAS CELULAS MIELOIDES NO FUE SUFICIENTE PARA REPRODUCIR LA INFLAMACION EXACERBADA DE LOS RATONES AKT1-/-, DE HECHO, DURANTE EL MODELO DE EII, RATONES CON CELULAS MIELOIDES AKT1-/- PRESENTARON NIVELES ELEVADOS DE CITOQUINAS INFLAMATORIAS EN SUERO, PERO LA INFLAMACION LOCAL EN EL INTESTINO ERA COMPARABLE A LA DE LOS RATONES CONTROL, ESTOS RESULTADOS SUGIEREN QUE OTROS TIPOS CELULARES EN EL INTESTINO, COMO LAS CEIS, CONTRIBUYEN A LA EXAGERADA INFLAMACION OBSERVADA EN ANIMALES AKT1-/-, SIN EMBARGO, LA INFORMACION DISPONIBLE SOBRE EL PAPEL DIFERENCIAL DE LAS ISOFORMAS DE AKT EN LA MODULACION DE LAS CEIS ES MUY LIMITADA,DADOS NUESTROS RESULTADOS PREVIOS, LA HIPOTESIS EN LA QUE SE BASA ESTE PROYECTO ES QUE ACTIVIDADES ESPECIFICAS DE CADA ISOFORMA DE AKT EN CEIS PUEDEN JUGAR PAPELES DISTINTOS EN LA REGULACION DE LA HOMEOSTASIS INTESTINAL Y, CON ELLO, EN EL DESARROLLO DE EII, NUESTRO PRINCIPAL OBJETIVO SERA ANALIZAR LAS DIFERENCIAS EN EL PAPEL DE LAS DISTINTAS ISOFORMAS DE AKT EN EL MANTENIMIENTO DE LA BARRERA INTESTINAL, LA INTERACCION CON LA MICROBIOTA COMENSAL Y LA RESPUESTA DE LAS CEIS A PATOGENOS INVASORES, PARA ELLO, ESTE PROYECTO PLANTEA METODOS MULTIDISCIPLINARES INCLUYENDO INVESTIGACION BASICA EN BIOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR, MODELOS IN-VIVO, ANALISIS METAGENOMICOS DE MICROBIOMAS DE RATON E INVESTIGACION TRANSLACIONAL CON EL ANALISIS DE MUESTRAS OBTENIDAS DE PACIENTES CON EII,CON LA CONSECUCION DE ESTE PROYECTO SE ESPERAN OBTENER RESULTADOS QUE APORTEN NUEVA INFORMACION SOBRE LOS MECANISMOS MOLECULARES DETRAS DEL DESARROLLO DE EII, AYUDANDO A LA IDENTIFICACION DE NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS, LO QUE TIENE UNA GRAN RELEVANCIA A NIVEL INTERNACIONAL DADO EL POTENCIAL DE MEJORA DE LA CALIDAD DE VIDA DE LOS MILLONES DE PACIENTES DE EII Y EL IMPACTO ECONOMICO QUE DE ELLO SE DERIVA, ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL\AKT\CASCADAS DE SEÑALIZACIÓN\MICROBIOMA\MODELOS IN-VIVO\COLITIS\PRRS