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PDC2022-133344-I00

Financiado

VALIDACION Y DESARROLLO DE UNA GLUTENASA PARA EL TRATAMIENTO DE LA CELIAQUIA.

LA DIGESTION DEL GLUTEN GENERA PEPTIDOS TOXICOS QUE DESENCADENAN UNA RESPUESTA AUTOINMUNE EN PERSONAS SENSIBILIZADAS, QUE CAUSA LA ENFERMEDAD CELIACA (COD), SENSIBILIDAD AL GLUTEN NO CELIACA (NCGS) Y EL SINDROME DEL INTESTINO IRRI... ver más

01/01/2022

CSIC

133K€

Presupuesto del proyecto: 133K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2022-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 133K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto LA DIGESTION DEL GLUTEN GENERA PEPTIDOS TOXICOS QUE DESENCADENAN UNA RESPUESTA AUTOINMUNE EN PERSONAS SENSIBILIZADAS, QUE CAUSA LA ENFERMEDAD CELIACA (COD), SENSIBILIDAD AL GLUTEN NO CELIACA (NCGS) Y EL SINDROME DEL INTESTINO IRRITABLE (IBS). UNA ESTRATEGIA TERAPEUTICA CONTRA ESTAS ENFERMEDADES SE CENTRA EN EL DESARROLLO DE GLUTENASAS PARA ADMINISTRACION ORAL, QUE ESCINDAN ESTOS PEPTIDOS EXCEPCIONALMENTE ESTABLES FRENTE A PEPTIDASAS DIGESTIVAS. ENTRE ESTOS DESTACA UN 33-MERO DE LA ALFA-GLIADINA DEL GLUTEN DE TRIGO, QUE ES ESPECIALMENTE INMUNOGENICO. PARA SER UTIL A EFECTOS CLINICOS, UNA GLUTENASA DEBE ACTUAR DURANTE LA DIGESTION, ANTES DE QUE EL BOLO GASTRICO PASE AL DUODENO E INICIE LA RESPUESTA AUTOINMUNE Y, POR LO TANTO, DEBE PERMANECER ESTABLE Y ACTIVA EN EL AGRESIVO Y ACIDO ENTORNO GASTRICO. ADEMAS, UNA DOSIS RAZONABLE DEBERIA SER CAPAZ DE DIGERIR EFICIENTEMENTE LA GLIADINA Y EL 33-MERO EN COMBINACION CON LA PEPSINA EN UNA DIGESTION NORMAL, QUE CONTEMPLA PROCESAR GRANDES CANTIDADES DE PROTEINA DE LA DIETA. FINALMENTE, NO DEBERIA DAÑAR LAS ESTRUCTURAS INTESTINALES Y, POR TANTO, SER INACTIVA EN EL PH POSPRANDIAL DEL DUODENO. CABE SEÑALAR QUE NINGUNA DE LAS PEPTIDASAS QUE SE ESTAN DESARROLLANDO ACTUALMENTE CUMPLE CON TODOS ESTOS REQUISITOS.LA PROLINA ENDOPEPTIDASA NEPROSINA AISLADA DE LA PLANTA CARNIVORA NEPENTHES × VENTRATA ES UN CANDIDATO PROMETEDOR A GLUTENASA. AUSPICIADOS POR EL PROYECTO PID2019-107725RG-I00, HEMOS DESARROLLADO UN SISTEMA DE EXPRESION EUCARIOTA MUY EFICIENTE PARA LA NEPROSINA, ASI COMO UNA COHORTE DE MUTANTES, QUE NOS HAN PERMITIDO CARACTERIZAR EL ENZIMA DE FORMA MUY DETALLADA. ASI VIMOS QUE LA SECUENCIA AMINOACIDICA COMPLETA CODIFICA EL ZIMOGENO, QUE SE AUTOACTIVA A UN PH MUY BAJO. ADEMAS, DESCUBRIMOS QUE LA NEPROSINA MADURA DEGRADA MUY EFICIENTEMENTE TANTO LA GLIADINA COMO EL 33-MERO IN VITRO EN CONDICIONES QUE IMITAN LAS DEL ESTOMAGO (PH 3 Y PEPSINA) Y QUE SE INACTIVA REVERSIBLEMENTE A PH >5. ADEMAS, COMPROBAMOS QUE SE PUEDE LIOFILIZAR, LO QUE PUEDE SER BENEFICIOSO PARA POSIBLES FORMULACIONES TERAPEUTICAS. ESTUDIOS IN VIVO EN RATONES C57BL/6 DE 5 SEMANAS REVELARON QUE LA COADMINISTRACION ORAL DE GLIADINA Y ZIMOGENO DE NEPROSINA EN UNA PROPORCION DE PESO DE 500:1 REDUCE LA ABUNDANCIA DEL 33-MERO EN EL INTESTINO DELGADO HASTA EN UN 90 %, ESTO ES, ORDENES DE MAGNITUD MAS EFICIENTEMENTE QUE CUALQUIER PEPTIDASA INVESTIGADA ACTUALMENTE. ESTO IDENTIFICA A LA NEPROSINA COMO LA UNICA GLUTENASA QUE A PRIORI CUMPLE CON TODOS LOS CRITERIOS MENCIONADOS Y HA CONLLEVADO A QUE ESTOS RESULTADOS ESTEN ACTUALMENTE EN REVISION POR PARES EN NATURE COMMUNICATIONS DESPUES DE HABER PASADO EL ESTRICTO FILTRO EDITORIAL PRELIMINAR DE LA REVISTA.LA PRESENTE PROPUESTA PRETENDE (1) ANALIZAR MUTANTES DE NEPROSINA, QUE HEMOS DISEÑADO EN BASE A LA ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL (NO PUBLICADOS), EN CUANTO A EXPRESION Y RENDIMIENTO IN VITRO MEJORES QUE LOS DE LA FORMA NATURAL PARA DETERMINAR LA FORMA MAS ACTIVA (DENOMINADA CELIACASA) PARA ENSAYOS SUCESIVOS Y POSIBLE PROTECCION POR PATENTE; (2) PROBAR EL RENDIMIENTO DE LA CELIACASA EN EL UNICO MODELO DE RATON ACTUALMENTE DISPONIBLE PARA COD (DQ8-DD-VILLIN-IL-15TG); (3) ENSAYAR EL EFECTO DE LA CELIACASA EN UN DIGESTOR GASTROINTESTINAL DINAMICO; Y (4) REALIZAR ESTUDIOS DE MERCADO. LOS RESULTADOS ESPERABLES NOS PERMITIRAN IMPULSAR EL DESARROLLO DE NEPROSINA/CELIACASA DESDE LA ETAPA ACTUAL TRL3 A TRL5 O MAS ALLA Y POSICIONAR LA CELIACASA PARA POSTERIORES ENSAYOS CLINICOS CONTRA COD, NCGS E IBS.

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