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SAF2010-15663

Financiado

VALIDACION IN VIVO DE LA INTERACCION FARMACOLOGICA DE LOS RECEPTORES MU OPIOIDE...

VALIDACION IN VIVO DE LA INTERACCION FARMACOLOGICA DE LOS RECEPTORES MU OPIOIDE Y 5-HT2A DE SEROTONINA: IMPLICACION EN EL DESARROLLO DE TOLERANCIA Y DEPENDENCIA A LA MORFINA. LA MORFINA ES UN ANALGESICO ALTAMENTE EFECTIVO EMPLEADO EN LA PRACTICA CLINICA, NO OBSTANTE, EL DESARROLLO DE TOLERANCIA TRAS EL TRATAMIENTO SOSTENIDO RESTRINGE DE FORMA SEVERA SU USO SOSTENIDO, DEBIDO A QUE LA MORFINA PRODUCE UNA... ver más

01/01/2010

CSIC

115K€

Presupuesto del proyecto: 115K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2010-01-01

0% 100%

Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 115K€

Descripción del proyecto LA MORFINA ES UN ANALGESICO ALTAMENTE EFECTIVO EMPLEADO EN LA PRACTICA CLINICA, NO OBSTANTE, EL DESARROLLO DE TOLERANCIA TRAS EL TRATAMIENTO SOSTENIDO RESTRINGE DE FORMA SEVERA SU USO SOSTENIDO, DEBIDO A QUE LA MORFINA PRODUCE UNA INTERNALIZACION REDUCIDA DE SU DIANA MOLECULAR, EL RECEPTOR MU OPIOIDE, SE HA SUGERIDO QUE LA AUSENCIA DE DESENSIBILIZACION, INTERNALIZACION Y RECICLADO A LA SUPERFICIE CELULAR DEL RECEPTOR MU ES FUNDAMENTAL EN EL DESARROLLO DE TOLERANCIA, NUMEROSOS RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINAS G CO-EXPRESAN EN NEURONAS ESPECIFICAS Y SU CO-ACTIVACION PODRIA MODULAR SUS RESPECTIVAS ACCIONES, HEMOS DESCRITO EN UN MODELO CELULAR DE EXPRESION HETEROLOGA QUE LA MORFINA PRODUCE LA INTERNALIZACION, DESENSIBILIZACION Y REGULACION A LA BAJA DEL RECEPTOR MU OPIOIDE DE FORMA MAS EFECTIVA CUANDO EL RECEPTOR 5-HT2A DE SEROTONINA SE ENCUENTRA CO-EXPRESADO Y SE CO-ACTIVA DE FORMA PARALELA, ESTE EFECTO, DEPENDIENTE DE LAS VIAS DE SEÑALIZACION CELULAR ACTIVADAS POR LA PROTEINA GQ/11, NO ES EXCLUSIVO DEL RECEPTOR 5-HT2A YA QUE OTROS RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINAS GQ/11 COMO EL MUSCARINICO M3 REPRODUCEN EFECTOS SIMILARES, DE LOS 14 SUBTIPOS DE RECEPTORES DE SEROTONINA, LOS TRES SUBTIPOS DE LA FAMILIA 5-HT2 SE ACOPLAN PREFERENTEMENTE A PROTEINAS GQ/11, Y DOS DE ELLOS, LOS 5-HT2A Y 5-HT2C, SE ENCUENTRAN AMPLIAMENTE EXPRESADOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC), HEMOS DEMOSTRADO PREVIAMENTE LA CO-EXPRESION DE LOS RECEPTORES MU Y 5-HT2A EN POBLACIONES NEURONALES DEL CEREBRO DE RATA, POR LO TANTO, PLANEAMOS REALIZAR ESTUDIOS SIMILARES PARA DETERMINAR SI LOS RECEPTORES MU Y 5-HT2C CO-EXPRESAN EN NEURONAS DEL SNC, SEGUN NUESTROS RESULTADOS PREVIOS, ANTICIPAMOS UNA INTERACCION FARMACOLOGICA ENTRE LOS RECEPTORES MU OPIOIDE Y 5-HT2C COMO LA OBSERVADA CON EL RECEPTOR 5-HT2A, IGUALMENTE, PROYECTAMOS GENERAR UNA LINEA CELULAR ESTABLE INDUCIBLE QUE CONTENGA LOS RECEPTORES MU Y 5-HT2C PARA EXPLORAR LA INTERACCION FARMACOLOGICA ENTRE AMBOS RECEPTORES, LA VALIDACION DE LOS RESULTADOS OBTENIDOS EN MODELOS CELULARES EN SISTEMAS MAS NATIVOS O FISIOLOGICOS ES PRIMORDIAL EN LA INVESTIGACION BIOMEDICA, EVIDENCIAS EN LA LITERATURA INDICAN QUE AQUELLAS CONDICIONES EXPERIMENTALES EN MODELOS CELULARES QUE DAN LUGAR A LA INTERNALIZACION DEL RECEPTOR MU OPIOIDE EN RESPUESTA A MORFINA RESULTAN EN UNA REDUCCION EN EL DESARROLLO DE TOLERANCIA Y DEPENDENCIA CUANDO SON TRASLADADAS A TRATAMIENTOS FARMACOLOGICOS IN VIVO, POR TANTO, CONJETURAMOS QUE LA CO-ACTIVACION DE LOS RECEPTORES 5-HT2 Y MU OPIOIDE CO-EXPRESADOS EN SNC PODRIA IMPEDIR HASTA CIERTO PUNTO EL DESARROLLO DE TOLERANCIA Y DEPENDENCIA A LA MORFINA EN TRATAMIENTOS CRONICOS, PARA DEMOSTRAR ESTA HIPOTESIS, PLANEAMOS REALIZAR TRATAMIENTOS CRONICOS EN RATONES PARA DESARROLLAR TOLERANCIA A LA MORFINA EN DISTINTOS TESTS DE NOCICEPCION, POSTERIORMENTE, INVESTIGAREMOS SI EL TRATAMIENTO CONCOMITANTE DE MORFINA CON UN INHIBIDOR SELECTIVO DE LA RECAPTACION DE SEROTONINA O CON UN AGONISTA SELECTIVO DE LOS SUBTIPOS DE RECEPTORES 5-HT2 RESULTA EN UNA REDUCCION SIGNIFICATIVA DEL DESARROLLO DE TOLERANCIA Y/O DEPENDENCIA A LA MORFINA, FINALMENTE, SE REALIZARAN ANALISIS POST-MORTEM EN LOS CEREBROS DE ANIMALES PERTENECIENTES A GRUPOS DE TRATAMIENTO QUE PRESENTEN UNA REDUCCION SIGNIFICATIVA DE TOLERANCIA Y/O DEPENDENCIA PARA DETERMINAR SI LOS RESULTADOS OBSERVADOS EN SISTEMAS DE EXPRESION HETEROLOGOS REFERENTES A LA DESENSIBILIZACION Y REGULACION A LA BAJA DE LOS RECEPTORES MU OPIOIDE SE REPRODUCEN EN CELULAS NEURONALES NATIVAS,

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