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PID2020-114499RB-I00

Financiado
TRANSPORTADORES MITOCONDRIALES REGULADOS POR CALCIO: PAPEL DE SCAMC3 Y CITRIN EN...
TRANSPORTADORES MITOCONDRIALES REGULADOS POR CALCIO: PAPEL DE SCAMC3 Y CITRIN EN LA SEÑALIZACION POR CALCIO EN EL HIGADO Y DE ARALAR EN LA COMUNICACION INTERCELULAR EN EL SNC EN ESTE PROYECTO PRETENDEMOS ABORDAR CUESTIONES RELEVANTES SURGIDAS DE ESTUDIOS PREVIOS. UNA ES EL PAPEL DE LOS TRANSPORTADORES MITOCONDRIALES REGULADOS POR CA2+ (CAMC) EN LA SEÑALIZACION DEL CALCIO A LA MITOCONDRIA. LA ACTIVACIO... EN ESTE PROYECTO PRETENDEMOS ABORDAR CUESTIONES RELEVANTES SURGIDAS DE ESTUDIOS PREVIOS. UNA ES EL PAPEL DE LOS TRANSPORTADORES MITOCONDRIALES REGULADOS POR CA2+ (CAMC) EN LA SEÑALIZACION DEL CALCIO A LA MITOCONDRIA. LA ACTIVACION DEL METABOLISMO ENERGETICO MITOCONDRIAL POR CA2 + HA SIDO ATRIBUIDO A SU ENTRADA A TRAVES DEL UNIPORTADOR DE CALCIO MITOCONDRIAL (MCU) Y LA SUBSIGUIENTE ESTIMULACION DE LAS DESHIDROGENESAS DEL CICLO DE KREBS. SIN EMBARGO, SU PAPEL COMO UNICO MECANISMO ESTA SIENDO CUESTIONADO TRAS DEMOSTRAR QUE LA ACTIVACION DE CAMCS POR SEÑALES CITOSOLICAS DE CA2 +, Y NO LA ENTRADA DE CA2+ POR MCU, REGULA LA RESPIRACION MITOCONDRIAL EN LAS NEURONAS. NO OBSTANTE, ACTUALMENTE SE DESCONOCE SI ESTOS CAMCS TAMBIEN OPERAN EN LA TRANSDUCCION DE SEÑALES DE CA2+ EN OTROS TEJIDOS. ESTE ASPECTO SE ABORDARA EN EL HIGADO ESTUDIANDO LA PARTICIPACION DE ESTOS TRANSPORTADORES EN LA TRANSMISION DE LAS ACCIONES DEL GLUCAGON Y LAS CATECOLAMINAS MEDIADAS POR CA2+ A LA MITOCONDRIA, UN ASPECTO AUN SIN EXPLORAR. LAS RESPUESTAS MITOCONDRIALES AL GLUCAGON SE EXAMINARAN IN VIVO UTILIZANDO RATONES DEFICIENTES EN CAMCS E IN VITRO EN HEPATOCITOS PRIMARIOS. NUESTRO OBJETIVO ES AUMENTAR NUESTRO CONOCIMIENTO SOBRE LOS MECANISMOS POR LOS CUALES EL CA2 + REGULA EL METABOLISMO MITOCONDRIAL EN EL HIGADO. OTRA CUESTION ES EL PAPEL DE ARALAR NEURONAL EN EL FENOTIPO SEVERO DEL RATON ARALAR-KO. ABORDAREMOS ESTE PROBLEMA GENERANDO UNA DELECCION DE ARALAR ESPECIFICA NEURONAL, AHORA QUE ESTAN DISPONIBLES LOS RATONES "FLOXEADOS" DE ARALAR CONDICIONAL Y LOS RATONES TGCRE NEURONALES ESPECIFICOS APROPIADOS. Y TAMBIEN UN RATON ARALAR-KO ESPECIFICO DE OPC PARA COMPRENDER EL PAPEL DE LA EXPRESION DE ARALAR DESDE LA ETAPA PRECURSORA TEMPRANA HASTA LOS OLIGODENDROCITOS MADUROS Y SU PARTICIPACION EN LA MIELINIZACION POSNATAL Y REMIELINIZACION DESPUES DE UNA LESION. ESTOS ENFOQUES ACLARARAN SI EL DEFECTO EN LA MIELINIZACION DEL RATON ARALAR-KO Y LOS PACIENTES DEFICIENTES EN AGC1 SE DEBE AL DEFECTO NEURONAL O A LA FALTA DE ARALAR EN LOS OLIGODENDROCITOS. DEL MISMO MODO, SI EL DEFECTO EN LA SINTESIS DE GLUTAMINA CEREBRAL SE REPRODUCE EN RATONES ARALAR-KO ESPECIFICOS DE NEURONA, PERMITIRA CONCLUIR SI ES AUTONOMO ASTROGLIAL O NO. SI LOS RATONES ARALAR-KO ESPECIFICOS DE NEURONAS SOBREVIVEN MAS TIEMPO QUE EL ARALAR-KO GLOBAL, ESTO PERMITIRA REALIZAR PRUEBAS CON DIETAS Y FARMACOS TERAPEUTICOS PARA LA DEFICIENCIA DE AGC1 Y EXPLORAR LOS MECANISMOS IMPLICADOS. ADEMAS, ESTOS RATONES PERMITIRAN REALIZAR ESTUDIOS METABOLICOS IN VIVO CON TRAZADORES 13C PARA ACLARAR LA EXISTENCIA DE LOS FLUJOS TRANSCELULARES DE ASPARTATO (NEURONA A ASTROCITO). ESTE ES UN TEMA MUY IMPORTANTE NO SOLO PARA EL CEREBRO, SINO TAMBIEN PARA LOS TEJIDOS PERIFERICOS, DONDE EL PAPEL DEL ASPARTATO EN CANCER Y EN LAS CELULAS CON FUNCION MITOCONDRIAL DEFICIENTE SE PERFILA AHORA COMO CRITICO. ITOCONDRIA\GLUCAGON\CALCIO\METABOLISMO\CITRIN/AGC2/SLC25A13\ARALAR/AGC1/SLC25A12\SCAMC3/SLC25A23\TRANSPORTADORES MITOCONDRIALES ver más
01/01/2020
UAM
158K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 158K€
Líder del proyecto
UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Total investigadores 3183