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SAF2014-56929-R

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SEÑALIZACION POR CALCIO A LA MITOCONDRIA Y REGULACION METABOLICA EN NEURONAS Y G...

SEÑALIZACION POR CALCIO A LA MITOCONDRIA Y REGULACION METABOLICA EN NEURONAS Y GLIA: IMPLICACIONES TERAPEUTICAS DESDE HACE TIEMPO SE CREE QUE LA SEÑALIZACION POR CA2+ A LA MITOCONDRIA SE DEBE A LA ACTIVIDAD DEL UNIPORTADOR DE CA2+ (MCU), SIN EMBARGO, EN LA ULTIMA DECADA, LA FAMILIA DE TRANSPORTADORES MITOCONDRIALES DE ASPARTATO-GLUTAMATO AR... ver más

01/01/2014

UAM

266K€

Presupuesto del proyecto: 266K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3185

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2014-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Participantes

UAM

Lider

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3185

Presupuesto del proyecto 266K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto DESDE HACE TIEMPO SE CREE QUE LA SEÑALIZACION POR CA2+ A LA MITOCONDRIA SE DEBE A LA ACTIVIDAD DEL UNIPORTADOR DE CA2+ (MCU), SIN EMBARGO, EN LA ULTIMA DECADA, LA FAMILIA DE TRANSPORTADORES MITOCONDRIALES DE ASPARTATO-GLUTAMATO ARALAR/AGC1/SLC25A12 Y CITRIN/AGC2/SLC25A13, Y LOS DE ATP-MG/PI (SCAMCS/APCS), MODULADOS POR CA2+ EXTRAMITOCONDRIAL, HA GANADO PROTAGONISMO, NUESTROS ESTUDIOS CON NEURONAS DEFICIENTES EN AGC1 O SCAMC-3 SUGIEREN QUE ESTOS TRANSPORTADORES, Y ESPECIALMENTE AGC1, COMPONENTE DE LA LANZADERA DE MALATO-ASPARTATO, SON ESENCIALES EN LA RESPIRACION BASAL Y EN RESPUESTA A DIFERENTES SOBRECARGAS ENERGETICAS, ESTOS RESULTADOS DESAFIAN EL PAPEL DEL MCU COMO MECANISMO SEÑALIZADOR PRINCIPAL, EN ESTE PROYECTO: 1) DISECCIONAREMOS EL PAPEL DE AGC1, MCU Y SCAMC-3 EN LA RESPIRACION BASAL Y EN LA ESTIMULACION AGUDA DE LA RESPIRACION EN NEURONAS Y GLIA Y SU PAPEL EN EL USO DE PIRUVATO (PIRUVATO DESHIDROGENASA VERSUS PRODUCCION DE LACTATO), MEDIANTE ESTUDIOS METABOLICOS EN COCULTIVOS DE NEURONAS Y ASTROCITOS CON PRECURSORES MARCADOS CON 13C O 15N Y POSTERIOR ANALISIS ISOTOPOMERICO POR GC/MS, ESPERAMOS ASOCIAR LA RESPUESTA RESPIRATORIA CON VARIACIONES EN FLUJO EN EL CICLO DE KREBS Y VIAS CERCANAS (GLUTAMATO, ASPARTATO, GLUTAMINA, PIRUVATO, LACTATO), 2) PROFUNDIZAREMOS EN EL CONOCIMIENTO DEL CICLO GLUTAMATO-GLUTAMINA, INVESTIGANDO LA VIA DE SINTESIS DE GLUTAMINA EN GLIA Y EL POSIBLE REQUERIMIENTO DEL ESQUELETO CARBONADO DE ASPARTATO NEURONAL COMO PRECURSOR, COMO HEMOS DEMOSTRADO EN RETINA, UTILIZANDO COCULTIVOS Y MARCAJE METABOLICO (PULSO-CAZA) EN COMPARTIMENTOS SELECTIVOS, ESTUDIOS EN CONDICIONES DE ESTIMULACION Y BASALES Y UTILIZANDO NEURONAS O ASTROCITOS DEFICIENTES EN AGC1 O MCU, PERMITIRAN ESTABLECER COMO CONTRIBUYEN AGC1, MCU Y EL FLUJO TRANSCELULAR DE ASPARTATO AL CONTROL DE LOS NIVELES DE GLUTAMATO Y GLUTAMINA EN CADA COMPARTIMENTO,LOS RATONES AGC1 KO SON UN BUEN MODELO DE LA ENFERMEDAD HUMANA DEFICIENCIA EN AGC1, UNA ENFERMEDAD RARA QUE CURSA CON EPILEPSIA RESISTENTE A FARMACOS, LOS ESCASOS O NULOS EFECTOS DE DROGAS Y DIETAS (DIETA CETOGENICA) EN MUCHAS EPILEPSIAS RELACIONADAS CON ENFERMEDADES MITOCONDRIALES PUEDE DEBERSE AL CONOCIMIENTO PARCIAL DE LOS MECANISMOS PATOGENICOS INVOLUCRADOS Y EL PAPEL QUE JUEGAN NEURONAS Y GLIA EN EL DESARROLLO DE LA ENFERMEDAD, EN ESTE SENTIDO, A) PROPORCIONAREMOS DATOS SOBRE LOS CAMBIOS METABOLICOS Y FUNCIONALES EN NEURONA Y GLIA, EN MODELOS CELULARES Y MURINOS DEFICIENTES EN AGC1, QUE PUEDEN EXPLICAR EL FENOTIPO EPILEPTICO EN ESTOS RATONES Y B) INVESTIGAREMOS LA POSIBLE REPROGRAMACION METABOLICA EN ESTOS ANIMALES TRAS ESTUDIAR EL ESTADO DE ACTIVACION LAS VIAS DE SEÑALIZACION SENSIBLES A NUTRIENTES PRINCIPALES, ADEMAS, NUESTRO OBJETIVO ES ENCONTRAR SUBSTRATOS ALTERNATIVOS (POSIBLES COMPONENTES DE LA DIETA CETOGENICA) O AGONISTAS/ANTAGONISTAS DE VIAS DE SEÑALIZACION QUE CONTRARRESTEN O ANULEN EL EFECTO DE LA DEFICIENCIA EN AGC1, QUE PODRAN SER PROBADOS IN VITRO EN CULTIVOS DE NEURONAS Y ASTROCITOS E IN VIVO EN RATONES AGC1 KO, CON OBJETIVO DE ALCANZAR A LA CLINICA, FINALMENTE, ESPERAMOS QUE LOS ESTUDIOS EN MODELOS TRANSGENICOS QUE SOBREEXPRESAN SCAMC3 DE FORMA TEJIDO-ESPECIFICA REVELEN EL POTENCIAL DE SCAMC3 PARA COMBATIR ENFERMEDADES ASOCIADAS CON SOBRECARGA DE CA2+ EN LA MITOCONDRIA EN NEURONAS (EXCITOTOXICIDAD), PERO TAMBIEN EN OTROS TIPOS CELULARES, YA QUE SE HA DEMOSTRADO ESTE PAPEL PARA SCAMC-1 EN CELULAS TUMORALES, CALCIO\MITOCONDRIA\SLC25A12\SLC25A23\EPILEPSIA\ASPARTATO\GLUTAMINA\DIETA CETOGÉNICA\NEURONA\ASTROCITO

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