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SAF2014-56929-R

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SEÑALIZACION POR CALCIO A LA MITOCONDRIA Y REGULACION METABOLICA EN NEURONAS Y G...

SEÑALIZACION POR CALCIO A LA MITOCONDRIA Y REGULACION METABOLICA EN NEURONAS Y GLIA: IMPLICACIONES TERAPEUTICAS DESDE HACE TIEMPO SE CREE QUE LA SEÑALIZACION POR CA2+ A LA MITOCONDRIA SE DEBE A LA ACTIVIDAD DEL UNIPORTADOR DE CA2+ (MCU), SIN EMBARGO, EN LA ULTIMA DECADA, LA FAMILIA DE TRANSPORTADORES MITOCONDRIALES DE ASPARTATO-GLUTAMATO AR... ver más

01/01/2014

UAM

266K€

Presupuesto del proyecto: 266K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3181

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2014-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3181

Presupuesto del proyecto 266K€

Descripción del proyecto DESDE HACE TIEMPO SE CREE QUE LA SEÑALIZACION POR CA2+ A LA MITOCONDRIA SE DEBE A LA ACTIVIDAD DEL UNIPORTADOR DE CA2+ (MCU), SIN EMBARGO, EN LA ULTIMA DECADA, LA FAMILIA DE TRANSPORTADORES MITOCONDRIALES DE ASPARTATO-GLUTAMATO ARALAR/AGC1/SLC25A12 Y CITRIN/AGC2/SLC25A13, Y LOS DE ATP-MG/PI (SCAMCS/APCS), MODULADOS POR CA2+ EXTRAMITOCONDRIAL, HA GANADO PROTAGONISMO, NUESTROS ESTUDIOS CON NEURONAS DEFICIENTES EN AGC1 O SCAMC-3 SUGIEREN QUE ESTOS TRANSPORTADORES, Y ESPECIALMENTE AGC1, COMPONENTE DE LA LANZADERA DE MALATO-ASPARTATO, SON ESENCIALES EN LA RESPIRACION BASAL Y EN RESPUESTA A DIFERENTES SOBRECARGAS ENERGETICAS, ESTOS RESULTADOS DESAFIAN EL PAPEL DEL MCU COMO MECANISMO SEÑALIZADOR PRINCIPAL, EN ESTE PROYECTO: 1) DISECCIONAREMOS EL PAPEL DE AGC1, MCU Y SCAMC-3 EN LA RESPIRACION BASAL Y EN LA ESTIMULACION AGUDA DE LA RESPIRACION EN NEURONAS Y GLIA Y SU PAPEL EN EL USO DE PIRUVATO (PIRUVATO DESHIDROGENASA VERSUS PRODUCCION DE LACTATO), MEDIANTE ESTUDIOS METABOLICOS EN COCULTIVOS DE NEURONAS Y ASTROCITOS CON PRECURSORES MARCADOS CON 13C O 15N Y POSTERIOR ANALISIS ISOTOPOMERICO POR GC/MS, ESPERAMOS ASOCIAR LA RESPUESTA RESPIRATORIA CON VARIACIONES EN FLUJO EN EL CICLO DE KREBS Y VIAS CERCANAS (GLUTAMATO, ASPARTATO, GLUTAMINA, PIRUVATO, LACTATO), 2) PROFUNDIZAREMOS EN EL CONOCIMIENTO DEL CICLO GLUTAMATO-GLUTAMINA, INVESTIGANDO LA VIA DE SINTESIS DE GLUTAMINA EN GLIA Y EL POSIBLE REQUERIMIENTO DEL ESQUELETO CARBONADO DE ASPARTATO NEURONAL COMO PRECURSOR, COMO HEMOS DEMOSTRADO EN RETINA, UTILIZANDO COCULTIVOS Y MARCAJE METABOLICO (PULSO-CAZA) EN COMPARTIMENTOS SELECTIVOS, ESTUDIOS EN CONDICIONES DE ESTIMULACION Y BASALES Y UTILIZANDO NEURONAS O ASTROCITOS DEFICIENTES EN AGC1 O MCU, PERMITIRAN ESTABLECER COMO CONTRIBUYEN AGC1, MCU Y EL FLUJO TRANSCELULAR DE ASPARTATO AL CONTROL DE LOS NIVELES DE GLUTAMATO Y GLUTAMINA EN CADA COMPARTIMENTO,LOS RATONES AGC1 KO SON UN BUEN MODELO DE LA ENFERMEDAD HUMANA DEFICIENCIA EN AGC1, UNA ENFERMEDAD RARA QUE CURSA CON EPILEPSIA RESISTENTE A FARMACOS, LOS ESCASOS O NULOS EFECTOS DE DROGAS Y DIETAS (DIETA CETOGENICA) EN MUCHAS EPILEPSIAS RELACIONADAS CON ENFERMEDADES MITOCONDRIALES PUEDE DEBERSE AL CONOCIMIENTO PARCIAL DE LOS MECANISMOS PATOGENICOS INVOLUCRADOS Y EL PAPEL QUE JUEGAN NEURONAS Y GLIA EN EL DESARROLLO DE LA ENFERMEDAD, EN ESTE SENTIDO, A) PROPORCIONAREMOS DATOS SOBRE LOS CAMBIOS METABOLICOS Y FUNCIONALES EN NEURONA Y GLIA, EN MODELOS CELULARES Y MURINOS DEFICIENTES EN AGC1, QUE PUEDEN EXPLICAR EL FENOTIPO EPILEPTICO EN ESTOS RATONES Y B) INVESTIGAREMOS LA POSIBLE REPROGRAMACION METABOLICA EN ESTOS ANIMALES TRAS ESTUDIAR EL ESTADO DE ACTIVACION LAS VIAS DE SEÑALIZACION SENSIBLES A NUTRIENTES PRINCIPALES, ADEMAS, NUESTRO OBJETIVO ES ENCONTRAR SUBSTRATOS ALTERNATIVOS (POSIBLES COMPONENTES DE LA DIETA CETOGENICA) O AGONISTAS/ANTAGONISTAS DE VIAS DE SEÑALIZACION QUE CONTRARRESTEN O ANULEN EL EFECTO DE LA DEFICIENCIA EN AGC1, QUE PODRAN SER PROBADOS IN VITRO EN CULTIVOS DE NEURONAS Y ASTROCITOS E IN VIVO EN RATONES AGC1 KO, CON OBJETIVO DE ALCANZAR A LA CLINICA, FINALMENTE, ESPERAMOS QUE LOS ESTUDIOS EN MODELOS TRANSGENICOS QUE SOBREEXPRESAN SCAMC3 DE FORMA TEJIDO-ESPECIFICA REVELEN EL POTENCIAL DE SCAMC3 PARA COMBATIR ENFERMEDADES ASOCIADAS CON SOBRECARGA DE CA2+ EN LA MITOCONDRIA EN NEURONAS (EXCITOTOXICIDAD), PERO TAMBIEN EN OTROS TIPOS CELULARES, YA QUE SE HA DEMOSTRADO ESTE PAPEL PARA SCAMC-1 EN CELULAS TUMORALES, CALCIO\MITOCONDRIA\SLC25A12\SLC25A23\EPILEPSIA\ASPARTATO\GLUTAMINA\DIETA CETOGÉNICA\NEURONA\ASTROCITO

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