Descripción del proyecto
TRASTORNOS HEREDADOS O ADQUIRIDOS DE LOS TRANSPORTADORES DE AMINOACIDOS (AA) REFLEJAN LA VARIEDAD DE PAPELES QUE EJERCEN EN LA FISIOLOGIA HUMANA, NOSOTROS DESCUBRIMOS UNA FAMILIA DE ESTOS TRANSPORTADORES, LOS TRANSPORTADORES HERTEROMERICOS DE AMINOACIDOS (HAT POR SUS SIGLAS EN INGLES), Y DEMOSTRAMOS SU IMPLICACION EN LAS AMINOACIDURIAS HEREDITARIAS CISTINURIA (MUTACIONES EN RBAT/B0,+AT) Y LISINURIA CON INTOLERANCIA A PROTEINAS (LPI) (MUTACIONES EN 4F2HC/Y+LAT1), LOS TRANSPORTADORES HAT TAMBIEN ESTAN RELACIONADOS CON CANCER, POR UN LADO, LA SOBRE-EXPRESION DE 4F2HC/LAT1 INCREMENTA EL ACCESO A AA ESENCIALES Y LA ACTIVACION DE MTORC1 PARA FAVORECER LA PROLIFERACION DE CELULAS CANCEROSAS, POR OTRO LADO, LA SOBRE-EXPRESION DE 4F2HC/XCT PROTEGE A LAS CELULAS CANCEROSAS DE MUERTE POR FERROPTOSIS, LOS TRANSPORTADORES HAT HUMANOS ESTAN COMPUESTOS POR UNA SUBUNIDAD PESADA (AUXILIAR) (4F2HC O RBAT) Y UNA DE OCHO SUBUNIDADES LIGERAS O CATALITICAS (MIEMBROS DE LA FAMILIA LAT), SEIS DE ESTOS TRANSPORTADORES COMPARTEN 4F2HC (LAT1, LAT2, Y+LAT1, Y+LAT2, XCT Y ASC1), ADEMAS DE SU FUNCION DE TRANSPORTE, LOS HETERODIMEROS DE 4F2HC SON POTENCIADORES DE LA SEÑALIZACION DE INTEGRINAS BETA 1 AND BETA 3 Y FORMAN COMPLEJOS CON LOS TRANSPORTADORES DE LACTATO ASOCIADOS A CD147,BASANDONOS EN NUESTROS PROPIOS DATOS, ESTE PROYECTO PRETENDE DISECCIONAR EL PAPEL DEL TRANSPORTE ANOMALO DE AA DEL DE LA INTERACCION PATOLOGICA CON INTEGRINAS Y CD147 DE LOS TRANSPORTADORES ASOCIADOS A 4F2HC EN LPI Y CANCER, NUESTRO CONOCIMIENTO FUNCIONAL Y ESTRUCTURAL DEL PAPEL DE 4F2HC EN ESTOS COMPLEJOS ES MUY LIMITADO,EL PROYECTO ES MULTIDISCIPLINAR, LOS MECANISMOS DE PATOLOGIA DE LOS TRASTORNOS INMUNOLOGICOS DE LA LPI SERAN ESTUDIADOS USANDO DISTINTOS MODELOS DE ABLACION DEL TRANSPORTADOR Y+LAT1 (PARTE I), ESTUDIOS IN VITRO PRETENDEN IDENTIFICAR LOS TRANSPORTADORES ASOCIADOS A 4F2HC QUE INTERACCIONAN ESPECIFICAMENTE CON INTEGRINAS Y CON LOS TRANSPORTADORES ASOCIADOS A CD147, INTERES ESPECIAL TENDRAN 4F2HC/LAT1 DURANTE MIGRACION CELULAR Y 4F2HC/Y+LAT1 EN MACROFAGOS Y OSTEOCLASTOS (PARTE II), LOS ESTUDIOS ESTRUCTURALES PRETENDEN RESOLVER LA PRIMERA ESTRUCTURA ATOMICA DE UN TRANSPORTADOR LAT, EN ESTE CASO BACTERIANO, Y DEFINIR LOS MECANISMOS MOLECULARES DEL CICLO DE TRANSPORTE DE ESTOS INTERCAMBIADORES DE AA (PART III), FINALMENTE, GRACIAS A LA PRODUCCION A ESCALA DE MG DE UN HAT DE VERTEBRADO ALTAMENTE ESTABLE (V4F2HC/LAT1) Y DEL CORRESPONDIENTE LAT (VLAT1), LA ESTRUCTURA DE V4F2HC/LAT1 CON RESOLUCION SUBNANOMETRICA, EL PAPEL DE 4F2HC EN LA ACTIVIDAD DE TRANSPORTE DE LAT1 Y EXPLORAR LA EXPRESION DE COMPLEJOS 4F2HC-CD147 SON OBJETIVOS DE ESTE PROYECTO (PARTE IV),EN RESUMEN, ESTE PROYECTO PRETENDE ADQUIRIR UN MEJOR CONOCIMIENTO DE LOS MECANISMOS DE PATOLOGIA RELACIONADOS CON LOS TRANSPORTADORES ASOCIADOS A 4F2HC, EL EXITO DE ESTE PROYECTO PERMITIRA EL DISEÑO RACIONAL DE MOLECULAS CON CAPACIDAD DE UNION A LOS HAT COMO DIANAS EN CANCER Y LA VALIDACION DE DIANAS TERAPEUTICAS DE LPI, ESTE PROYECTO SERA COMPLEMENTADO CON LA IDENTIFICACION DE NUEVOS INHIBIDORES PARA HAT, FINANCIADA POR OTRAS ACCIONES, 4F2HC\CD98\LAT1\SLC7A5\Y+LAT1\SLC7A7\CD147\INTEGRINAS\LISINURIA CON INTOLERANCIA A PROTEÍNAS