Descripción del proyecto
LA LESION DE LA MEDULA ESPINAL (LME) ES UNA SEVERA PATOLOGIA QUE IMPACTA NEGATIVAMENTE AL ESTADO FUNCIONAL DEL PACIENTE AL CAUSAR PARALISIS, ANESTESIA Y DISFUNCIONES DE MUCHOS ORGANOS, ACTUALMENTE, NO HAY TRATAMIENTOS DISPONIBLES QUE PRODUZCAN UNA RESTAURACION FUNCIONAL SIGNIFICATIVA, DESPUES DE LA LESION, LAS CELULAS GLIALES DE LA MEDULA ESPINAL Y LOS MACROFAGOS PROVENIENTES DE LA SANGRE, JUEGAN UN PAPEL CRITICO EN EL DAÑO SECUNDARIO AL LIBERAR POTENTES NEUROMODULADORES INFLAMATORIOS, ESTA CASCADA COMPLEJA CONDUCE A LA FORMACION DE LA CICATRIZ GLIAL, LIMITANDO LA RECUPERACION FUNCIONAL, POR EJEMPLO, DEBIDO A LA INFLAMACION CRONICA Y A LA LIMITADA CAPACIDAD INTRINSECA, LAS FIBRAS AXONALES SOBREVIVIENTES TIENEN UNA CAPACIDAD RESTRINGIDA PARA CRECER Y RESTABLECER LAS CONEXIONES, PRODUCIENDO UN DETERIORO FUNCIONAL, POR TANTO, ACTUALMENTE LA ATENCION SE CENTRA EN ATACAR LA INFLAMACION Y LA REGENERACION PARA MEJORAR LA RECUPERACION FUNCIONAL DESPUES DE LA LME,TANTO LA INFLAMACION COMO LA REGENERACION AXONAL REQUIEREN CAMBIOS GLOBALES EN LA EXPRESION GENICA, COMUNMENTE ASOCIADOS CON ALTERACIONES EPIGENETICAS, NUESTROS DATOS PRELIMINARES MUESTRAN QUE LAS PROTEINAS DE BROMODOMINIO Y DOMINIO EXTRATERMINAL (BET) TIENEN UN PAPEL IMPORTANTE EN LA INFLAMACION Y SON DIANAS TERAPEUTICAS DESPUES DE LA LME, LAS PROTEINAS BET SE UNEN A RESIDUOS DE LISINA ACETILADA EN PROTEINAS ASOCIADAS A CROMATINA Y RECLUTAN COMPLEJOS TRANSCRIPCIONALES PARA MODULAR LA EXPRESION GENICA, LA INHIBICION DE BET AUMENTA LA RECUPERACION FUNCIONAL DESPUES DE LME, SIN EMBARGO, LA INHIBICION DE BET TIENE UNA CAPACIDAD LIMITADA PARA PROMOVER LA REGENERACION AXONAL, DE LAS PROTEINAS BET, BRD4 TIENE UN INTERES ESPECIAL, POR TANTO, NUESTRO OBJETIVO ES ENCONTRAR UNA ALTERNATIVA, ACTUANDO ESPECIFICAMENTE SOBRE BRD4, O UN TRATAMIENTO COMBINATORIO EPIGENETICO, PARA MEJORAR LOS EFECTOS BENEFICIOSOS YA OBSERVADOS POR LA INHIBICION DE LAS PROTEINAS BET DESPUES DE LME, NUESTRO INTERES POR UN TRATAMIENTO COMBINATORIO RESIDE EN LA HISTONA DESMETILASA 1A ESPECIFICA DE LISINA (LSD1/KDM1A), HEMOS OBSERVADO QUE LA INHIBICION DE LSD1 PROMUEVE LA REGENERACION AXONAL DESPUES DE UNA LESION PERIFERICA Y MEJORA EL CRECIMIENTO NEURITICO DE LOS EXPLANTES NEURONALES DE GANGLIOS DE LA RAIZ DORSAL IN VITRO, LSD1 ES UNA HISTONA DESMETILASA QUE ELIMINA LOS GRUPOS METILO DE LA HISTONA 3 PROMOVIENDO LA REPRESION O ACTIVACION GENICA, AUNQUE EL LSD1 SE HA RELACIONADO PREVIAMENTE CON NEUROPLASTICIDAD, NO EXISTEN ESTUDIOS DE ESTA DESMETILASA DESPUES DE LESIONES TRAUMATICAS DEL SISTEMA NERVIOSO, POR TANTO, LA INHIBICION DE LSD1 PUEDE SER UN TRATAMIENTO COMPLEMENTARIO A LA INHIBICION DE BET PARA AUMENTAR LA REGENERACION AXONAL Y PROMOVER LA RECUPERACION FUNCIONAL DESPUES DE LME,ASI, NUESTRO OBJETIVO ES DESCIFRAR EL PAPEL PRECISO DE LAS PROTEINAS BET, Y ESPECIFICAMENTE DE BRD4, EN LA INFLAMACION Y SU INFLUENCIA EN LA REGENERACION NEURONAL DESPUES DE LA LME, ADEMAS, DETERMINAREMOS SI LA INHIBICION DE LSD1 PUEDE SER UN TRATAMIENTO TERAPEUTICO NOVEDOSO PARA PROMOVER LA REGENERACION AXONAL DESPUES DE LME Y DESCIFRAREMOS EL MECANISMO DE ACCION MOLECULAR SUBYACENTE, EN ULTIMA INSTANCIA, NUESTRO OBJETIVO ES PROPORCIONAR EVIDENCIA PRECLINICA DE QUE LA MODULACION COMBINATORIA DE LA SEÑALIZACION EPIGENETICA DE BET Y LSD1 CONDUCE A UNA RECUPERACION FUNCIONAL SIGNIFICATIVA DESPUES DE LA LME, POR TANTO, ESTE PROYECTO PUEDE ABRIR UNA NUEVA VENTANA PARA LA INNOVACION TERAPEUTICA, LESION DE MEDULA ESPINAL\INFLAMACION\NEUROPROTECCION\REGENERACION\EPIGENETICA\RECUPERACION FUNCIONAL\PROTEINA BET\BROMODOMINIO\LSD1