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SAF2009-07729

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TERAPIA ANTI-BCL-2 Y DEPLECION DE GSH: SENSIBILIZACION DEL MELANOMA MALIGNO HUMA...

TERAPIA ANTI-BCL-2 Y DEPLECION DE GSH: SENSIBILIZACION DEL MELANOMA MALIGNO HUMANO A LA QUIMIORADIOTERAPIA EL MELANOMA MALIGNO (MM) ES UNO DE LOS CANCERES MAS LETALES, LA SOBREEXPRESION DEL PROTO-ONCOGEN BCL-2 SE ASOCIA FRECUENTEMENTE A UNA DISMINUCION EN LA SUPERVIVENCIA DE LOS PACIENTES, NIVELES ELEVADOS DE GLUTATION (GSH, GAMMA-GLU-... ver más

01/01/2009

212K€

Presupuesto del proyecto: 212K€

Líder del proyecto

UNIVERSITAT DE VALÈNCIA (ESTUDI GENERAL) No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Sin perfil tecnológico

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2009-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSITAT DE VALÈNCIA (ESTUDI GENERAL) No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Sin perfil tecnológico

Presupuesto del proyecto 212K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto EL MELANOMA MALIGNO (MM) ES UNO DE LOS CANCERES MAS LETALES, LA SOBREEXPRESION DEL PROTO-ONCOGEN BCL-2 SE ASOCIA FRECUENTEMENTE A UNA DISMINUCION EN LA SUPERVIVENCIA DE LOS PACIENTES, NIVELES ELEVADOS DE GLUTATION (GSH, GAMMA-GLU-CYS-GLY; EL TIOL NO PROTEICO PREVALENTE EN CELULAS EUCARIOTAS) Y LA PROTEINA ANTIAPOPTOTICA BCL-2 CONFIEREN QUIMIO- Y RADIORRESISTENCIA (ESTRELA JM ET AL, NATURE MEDICINE 1995, 1: 84-8; BENLLOCH M ET AL, J,BIOL,CHEM, 2005, 280: 6950-9), IN VIVO, LA DEPLECION SELECTIVA DE BCL-2 Y GSH EN CELULAS DE MM MURINO B16-F10 (METASTASIS HEPATICAS) Y HUMANO A375 (XENOINJERTOS) SE CONSIGUIO UTILIZANDO: A) OLIGONUCLEOTIDOS ANTISENTIDO ANTI-BCL-2 (BCL-2-AS), Y B) ACELERACION DEL EFLUJO DE GSH AL ESPACIO EXTRACELULAR VIA MRP1 (MULTI-DRUG RESISTANCE PROTEIN 1) Y CFTR (CYSTIC FIBROSIS TRANSPORTER REGULATOR) (2 TRANSPORTADORES DE LA FAMILIA ABC), ESTA ESTRATEGIA SENSIBILIZA A AMBOS MODELOS A LA QUIMIORADIOTERAPIA, LOGRA UNA REGRESION TUMORAL COMPLETA, Y AUMENTA LA SUPERVIVENCIA DE FORMA ILIMITADA EN AL MENOS UN 80% DE LOS CASOS (MENA S ET AL, CLIN, CANCER RES, 2007, 13: 2658-66 & AACR-NCI-EORTC MOLECULAR TARGETS MEETING, SAN FRANCISCO, CA, 2007), SIN EMBARGO, EXISTE UNA GRAN VARIABILIDAD EN LA EXPRESION DE PROTEINAS DE LA FAMILIA BCL-2 AL COMPARAR LA PROGRESION DE NUMEROSOS MMS HUMANOS (EXPERIMENTALES O CLINICOS), EL UNICO CONSENSO EN LA LITERATURA ES QUE BAX DISMINUYE CON LA PROGRESION, MIENTRAS QUE BCL-XL PARECE AUMENTAR, NUESTROS RESULTADOS PRELIMINARES EN MM A375 COINCIDEN CON ESTE CONSENSO, AUNQUE LA SOBREEXPRESION DE BCL-XL (Y NO LA DE BCL-2) ES PREFERENTE, A PESAR DE ELLO LA DEPLECION ESPECIFICA DE BCL-2, MEDIANTE BCL-2-AS, CAUSA INHIBICION DEL CRECIMIENTO Y SENSIBILIZACION DEL A375 A LA QUIMIORADIOTERAPIA, EN ESTE PROYECTO, PARA DESARROLLAR LAS BASES MOLECULARES Y LA APLICABILIDAD DE UNA NUEVA ESTRATEGIA TERAPEUTICA CONTRA EL MM, PROPONEMOS LOS SIGUIENTES OBJETIVOS: 1, ESTUDIAR EXPRESION DE PROTEINAS DE LA FAMILIA BCL-2 Y NIVELES DE GSH, EN CELULAS DE MM HUMANO EXPERIMENTAL, DURANTE SU CRECIMIENTO IN VIVO (MODELOS DE LA AMERICAN TISSUE CULTURE COLLECTION Y LA EUROPEAN COLLECTION OF CELL CULTURES CON DIFERENTES NIVELES DE BCL-2), 2, UTILIZANDO SIRNAS O SOBREEXPRESION ECTOPICA, EVALUAR SI LA MANIPULACION IN VITRO DE LOS NIVELES DE BCL-2 [Y/O DE OTRA(S) PROTEINA(S) DE LA FAMILIA BCL-2, CUYA EXPRESION CAMBIE IN VIVO DE FORMA PREFERENTE] AFECTA A POSTERIORI AL CRECIMIENTO DEL MM IN VIVO, 3, ESTUDIAR IN VIVO SI LA DEPLECION COMBINADA DE BCL-2 [Y/O DE OTRAS PROTEINA(S) ANTIAPOPTOTICA(S) DE SU FAMILIA] Y/O GSH SENSIBILIZA A DIFERENTES MODELOS DE MM A LA QUIMIORADIOTERAPIA, Y EN QUE GRADO, A TAL EFECTO INCLUIREMOS EN LOS ESTUDIOS DIFERENTES TERAPIAS EN FASES CLINICAS O PRECLINICAS: G3139 (UN BCL-2-AS, GENTA, USA), 4625 (UN OLIGO BIESPECIFICO ANTI-BCL-2/BCL-XL, NOVARTIS, SWITZERLAND), ABT-737 (UN INHIBIDOR DE BCL-2, BCL-XL Y BCL-W, ABBOTT, USA), Y CNDO103 (UN INHIBIDOR DE BCL-2, BCL-XL, BCL-W, MCL-1 Y BCL-B, CORONADO BIOSCIENCES, USA), NUESTROS RESULTADOS PUEDEN TENER APLICACION DIRECTA EN LA TERAPIA DEL MM Y, POSIBLEMENTE, EN LA DE OTROS CANCERES CON CARACTERISTICAS MOLECULARES COMUNES, CANCER\MELANOMA\BCL-2\GLUTATION\QUIMIOTERAPIA\RADIOTERAPIA\MDR\RADIORESISTENCIA\APOPTOSIS

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