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SAF2009-07729

Financiado

TERAPIA ANTI-BCL-2 Y DEPLECION DE GSH: SENSIBILIZACION DEL MELANOMA MALIGNO HUMA...

TERAPIA ANTI-BCL-2 Y DEPLECION DE GSH: SENSIBILIZACION DEL MELANOMA MALIGNO HUMANO A LA QUIMIORADIOTERAPIA EL MELANOMA MALIGNO (MM) ES UNO DE LOS CANCERES MAS LETALES, LA SOBREEXPRESION DEL PROTO-ONCOGEN BCL-2 SE ASOCIA FRECUENTEMENTE A UNA DISMINUCION EN LA SUPERVIVENCIA DE LOS PACIENTES, NIVELES ELEVADOS DE GLUTATION (GSH, GAMMA-GLU-... ver más

01/01/2009

212K€

Presupuesto del proyecto: 212K€

Líder del proyecto

UNIVERSITAT DE VALÈNCIA (ESTUDI GENERAL) No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Sin perfil tecnológico

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2009-01-01

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Participantes

Lider

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Líder del proyecto

UNIVERSITAT DE VALÈNCIA (ESTUDI GENERAL)

Sin perfil tecnológico

Presupuesto del proyecto 212K€

Descripción del proyecto EL MELANOMA MALIGNO (MM) ES UNO DE LOS CANCERES MAS LETALES, LA SOBREEXPRESION DEL PROTO-ONCOGEN BCL-2 SE ASOCIA FRECUENTEMENTE A UNA DISMINUCION EN LA SUPERVIVENCIA DE LOS PACIENTES, NIVELES ELEVADOS DE GLUTATION (GSH, GAMMA-GLU-CYS-GLY; EL TIOL NO PROTEICO PREVALENTE EN CELULAS EUCARIOTAS) Y LA PROTEINA ANTIAPOPTOTICA BCL-2 CONFIEREN QUIMIO- Y RADIORRESISTENCIA (ESTRELA JM ET AL, NATURE MEDICINE 1995, 1: 84-8; BENLLOCH M ET AL, J,BIOL,CHEM, 2005, 280: 6950-9), IN VIVO, LA DEPLECION SELECTIVA DE BCL-2 Y GSH EN CELULAS DE MM MURINO B16-F10 (METASTASIS HEPATICAS) Y HUMANO A375 (XENOINJERTOS) SE CONSIGUIO UTILIZANDO: A) OLIGONUCLEOTIDOS ANTISENTIDO ANTI-BCL-2 (BCL-2-AS), Y B) ACELERACION DEL EFLUJO DE GSH AL ESPACIO EXTRACELULAR VIA MRP1 (MULTI-DRUG RESISTANCE PROTEIN 1) Y CFTR (CYSTIC FIBROSIS TRANSPORTER REGULATOR) (2 TRANSPORTADORES DE LA FAMILIA ABC), ESTA ESTRATEGIA SENSIBILIZA A AMBOS MODELOS A LA QUIMIORADIOTERAPIA, LOGRA UNA REGRESION TUMORAL COMPLETA, Y AUMENTA LA SUPERVIVENCIA DE FORMA ILIMITADA EN AL MENOS UN 80% DE LOS CASOS (MENA S ET AL, CLIN, CANCER RES, 2007, 13: 2658-66 & AACR-NCI-EORTC MOLECULAR TARGETS MEETING, SAN FRANCISCO, CA, 2007), SIN EMBARGO, EXISTE UNA GRAN VARIABILIDAD EN LA EXPRESION DE PROTEINAS DE LA FAMILIA BCL-2 AL COMPARAR LA PROGRESION DE NUMEROSOS MMS HUMANOS (EXPERIMENTALES O CLINICOS), EL UNICO CONSENSO EN LA LITERATURA ES QUE BAX DISMINUYE CON LA PROGRESION, MIENTRAS QUE BCL-XL PARECE AUMENTAR, NUESTROS RESULTADOS PRELIMINARES EN MM A375 COINCIDEN CON ESTE CONSENSO, AUNQUE LA SOBREEXPRESION DE BCL-XL (Y NO LA DE BCL-2) ES PREFERENTE, A PESAR DE ELLO LA DEPLECION ESPECIFICA DE BCL-2, MEDIANTE BCL-2-AS, CAUSA INHIBICION DEL CRECIMIENTO Y SENSIBILIZACION DEL A375 A LA QUIMIORADIOTERAPIA, EN ESTE PROYECTO, PARA DESARROLLAR LAS BASES MOLECULARES Y LA APLICABILIDAD DE UNA NUEVA ESTRATEGIA TERAPEUTICA CONTRA EL MM, PROPONEMOS LOS SIGUIENTES OBJETIVOS: 1, ESTUDIAR EXPRESION DE PROTEINAS DE LA FAMILIA BCL-2 Y NIVELES DE GSH, EN CELULAS DE MM HUMANO EXPERIMENTAL, DURANTE SU CRECIMIENTO IN VIVO (MODELOS DE LA AMERICAN TISSUE CULTURE COLLECTION Y LA EUROPEAN COLLECTION OF CELL CULTURES CON DIFERENTES NIVELES DE BCL-2), 2, UTILIZANDO SIRNAS O SOBREEXPRESION ECTOPICA, EVALUAR SI LA MANIPULACION IN VITRO DE LOS NIVELES DE BCL-2 [Y/O DE OTRA(S) PROTEINA(S) DE LA FAMILIA BCL-2, CUYA EXPRESION CAMBIE IN VIVO DE FORMA PREFERENTE] AFECTA A POSTERIORI AL CRECIMIENTO DEL MM IN VIVO, 3, ESTUDIAR IN VIVO SI LA DEPLECION COMBINADA DE BCL-2 [Y/O DE OTRAS PROTEINA(S) ANTIAPOPTOTICA(S) DE SU FAMILIA] Y/O GSH SENSIBILIZA A DIFERENTES MODELOS DE MM A LA QUIMIORADIOTERAPIA, Y EN QUE GRADO, A TAL EFECTO INCLUIREMOS EN LOS ESTUDIOS DIFERENTES TERAPIAS EN FASES CLINICAS O PRECLINICAS: G3139 (UN BCL-2-AS, GENTA, USA), 4625 (UN OLIGO BIESPECIFICO ANTI-BCL-2/BCL-XL, NOVARTIS, SWITZERLAND), ABT-737 (UN INHIBIDOR DE BCL-2, BCL-XL Y BCL-W, ABBOTT, USA), Y CNDO103 (UN INHIBIDOR DE BCL-2, BCL-XL, BCL-W, MCL-1 Y BCL-B, CORONADO BIOSCIENCES, USA), NUESTROS RESULTADOS PUEDEN TENER APLICACION DIRECTA EN LA TERAPIA DEL MM Y, POSIBLEMENTE, EN LA DE OTROS CANCERES CON CARACTERISTICAS MOLECULARES COMUNES, CANCER\MELANOMA\BCL-2\GLUTATION\QUIMIOTERAPIA\RADIOTERAPIA\MDR\RADIORESISTENCIA\APOPTOSIS

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