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RTI2018-101291-B-I00

Financiado

TARGETING NUCLEAR RECEPTOR REV-ERB-ALPHA IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASE

SE ESTIMA QUE ENTRE 2,5 Y 3 MILLONES DE PERSONAS EN EUROPA SE VEN AFECTADAS POR LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL (IBD), DESAFORTUNADAMENTE NO EXISTE CURA, Y LOS TRATAMIENTOS ACTUALES SON SOLO PARCIALMENTE EFECTIVOS, POR LO QU... ver más

01/01/2018

Fundación de la Co...

145K€

Presupuesto del proyecto: 145K€

Líder del proyecto

Fundación de la Comunidad Valenciana Centro d... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 130K€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2018-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

Fundación de la Comunidad Valenciana Centro d... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 130K€

Presupuesto del proyecto 145K€

Descripción del proyecto SE ESTIMA QUE ENTRE 2,5 Y 3 MILLONES DE PERSONAS EN EUROPA SE VEN AFECTADAS POR LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL (IBD), DESAFORTUNADAMENTE NO EXISTE CURA, Y LOS TRATAMIENTOS ACTUALES SON SOLO PARCIALMENTE EFECTIVOS, POR LO QUE LA BUSQUEDA DE NUEVOS TRATAMIENTOS ES PRIMORDIAL, AUNQUE LAS CAUSAS DE LA IBD NO SE CONOCEN COMPLETAMENTE, SE CREE QUE ESE PROCESO ES INICIADO Y PROPAGADO POR CELULAS T CD4+ AUTO-REACTIVAS, LOS LINFOCITOS CD4+ T HELPERS (TH) SON ORGANIZADORES ESENCIALES DE RESPUESTAS INMUNITARIAS ADAPTATIVAS Y MEDIADORES CLAVE EN ENFERMEDADES INFLAMATORIAS MEDIADAS POR EL SISTEMA INMUNITARIO, LAS CELULAS T PRODUCTORAS DE INTERLEUCINA (IL) - 17 (TH17) SE HAN IDENTIFICADO RECIENTEMENTE COMO UNA SUBPOBLACION DE CELULAS T CD4+, LAS CELULAS TH17 FORMAN UNA FRACCION IMPORTANTE DE LAS CELULAS T PATOGENAS EN LA IBD Y ORGANIZAN LOS PASOS INICIALES EN MUCHAS RESPUESTAS AUTOINMUNES, ADEMAS, LAS CELULAS TH17 EXHIBEN TANTO INESTABILIDAD (ES DECIR, PUEDEN DEJAR DE EXPRESAR SU CITOCINA CARACTERISTICA, IL-17A) COMO LA PLASTICIDAD (ES DECIR, PUEDEN COMENZAR A EXPRESAR CITOCINAS TIPICAS DE OTROS LINAJES) TRAS LA REESTIMULACION IN VITRO, ADEMAS, SI BIEN LA INESTABILIDAD/PLASTICIDAD DE LAS CELULAS TH17 SE HA ASOCIADO CON LA PATOGENICIDAD, ESTO PODRIA PRESENTAR UNA OPORTUNIDAD TERAPEUTICA, POR LO QUE ANTERIORMENTE LAS CELULAS TH17 PATOGENAS PODRIAN ADOPTAR UN PERFIL ANTIINFLAMATORIO, LA DIFERENCIACION TRANS DE LAS CELULAS TH17 EN CELULAS T REGULADORAS SE HA ILUSTRADO MEDIANTE UN CAMBIO EN SU TRANSCRIPTOMA Y LA ADQUISICION DE UNA CAPACIDAD REGULADORA POTENTE, POR LO TANTO, LA TH17 SE TRANSFORMA EN CELULAS REGULADORA Y CONTRIBUYE A LA RESOLUCION DE LA INFLAMACION, LA DIFERENCIACION DE CELULAS TH17 ES CONTROLADA POR LOS RECEPTORES NUCLEARES HUERFANOS RORA Y RORC, SU ACTIVIDAD TRANSCRIPCIONAL ESTA REGULADA NEGATIVAMENTE POR REV-ERB-ALFA, UN MIEMBRO DE LA SUBFAMILIA DE RECEPTORES NUCLEARES 1, EN PARTICULAR, ENCONTRAMOS QUE REV-ERB-ALFA SE EXPRESA DE FORMA ELEVADA EN CELULAS TH17 HUMANAS Y DE RATON Y SU DEFICIENCIA EXACERBA LAS RESPUESTAS AUTOINMUNES, NUESTROS DATOS SUGIEREN QUE LA INESTABILIDAD Y PLASTICIDAD DE LAS CELULAS TH17 PODRIA SER UNA OPORTUNIDAD TERAPEUTICA PARA ENFERMEDADES INFLAMATORIAS COMO LA IBD Y EL OBJETIVO GENERAL DE NUESTRA PROPUESTA ES EVALUAR EL PAPEL DE REV-ERB-ALFA EN EL PROCESO DE DIFERENCIACION, NUESTRA HIPOTESIS ES QUE REV-ERB-ALFA DESEMPEÑA UN PAPEL EN LA REGULACION DE LA PLASTICIDAD DE LAS CELULAS TH17 Y PARTICIPA EN LA DIFERENCIACION TRANS DE UNA CELULA PROINFLAMATORIA EN UN FENOTIPO REGULADOR MEDIANTE EL BLOQUEO DE SU PROGRAMA GENETICO PROINFLAMATORIO, MEDIANTE EL USO DE METODOLOGIAS DE VANGUARDIA, MODELOS ANIMALES DE ENFERMEDADES RECIENTEMENTE GENERADOS JUNTO CON NUEVOS AGONISTAS SINTETICOS DE REV-ERB, ESTA PROPUESTA BUSCA COMPRENDER MEJOR EL PAPEL DEL RECEPTOR NUCLEAR REV-ERB-ALFA EN LA IBD, PROPONEMOS ESTUDIAR LOS MECANISMOS MOLECULARES CONTROLADOS POR REV-ERB-ALFA EN CELULAS TH17 PATOGENAS (OBJETIVO 1), PARA DEFINIR EL PAPEL IN VIVO DE REV-ERB-ALFA DURANTE LA DIFERENCIACION TRANS EN MODELOS DE RATON DE IBD (OBJETIVO 2) Y FINALMENTE , PARA EXPLORAR EL IMPACTO EN EL SISTEMA INMUNOLOGICO HUMANO DIRIGIENDOSE A REV-ERB-ALFA EN MODELOS ANIMALES DE IBD COMPLETAMENTE HUMANIZADOS, EN RESUMEN, ESTA PROPUESTA PROBARA UNA FUNCION PREVIAMENTE NO EXPLORADA DEL RECEPTOR NUCLEAR REV-ERB-ALFA EN LA INFLAMACION Y REPRESENTA UNA NUEVA VIA EN LA INVESTIGACION DE LA IBD, INFLAMMATION\IBD\TH17 CELLS\NUCLEAR HORMONE RECEPTORS

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