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SAF2016-75797-R

Financiado
SINUCLEINOPATIAS Y OLIGONUCLEOTIDOS INHIBITORIOS: ROL DE ALFA Y GAMA SINUCLEINAS...
SINUCLEINOPATIAS Y OLIGONUCLEOTIDOS INHIBITORIOS: ROL DE ALFA Y GAMA SINUCLEINAS EN LA REGULACION DE LA FUNCION COGNITIVA LAS SINUCLEINOPATIAS SON UN GRUPO DE TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS CARACTERIZADOS POR LA ACUMULACION INTRACELULAR DE LAS PROTEINAS SINUCLEINAS, ESPECIALMENTE ALFA-SINUCLEINA, EN POBLACIONES SELECTIVAS DE NEURONAS, CELULAS GLIALES... LAS SINUCLEINOPATIAS SON UN GRUPO DE TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS CARACTERIZADOS POR LA ACUMULACION INTRACELULAR DE LAS PROTEINAS SINUCLEINAS, ESPECIALMENTE ALFA-SINUCLEINA, EN POBLACIONES SELECTIVAS DE NEURONAS, CELULAS GLIALES Y EN ORGANOS PERIFERICOS. ESTOS TRASTORNOS INCLUYEN A LA ENFERMEDAD DE PARKINSON, LA DEMENCIA CON CUERPOS DE LEWY, Y LA ATROFIA MULTIPLE SISTEMICA. SOLO EN ESTADOS UNIDOS, MAS DE 1.5 MILLONES DE PERSONAS SON AFECTADOS POR ALGUNA DE ESTAS ENFERMEDADES. CLINICAMENTE, SE CARACTERIZAN POR UNA PERDIDA CRONICA Y PROGRESIVA DE LAS FUNCIONES COGNITIVAS, MOTORAS Y AUTONOMICAS. EN PARTICULAR, EL DETERIORO COGNITIVO PUEDE LLEGAR A MANIFESTARSE DE FORMA LEVE HASTA ALCANZAR UN GRADO DE SEVERIDAD QUE CONDUCE A LA PROPIA DEMENCIA. A PESAR DE ELLO, NO EXISTEN TODAVIA AVANCES SIGNIFICATIVOS HACIA EL DESARROLLO DE TRATAMIENTOS EFECTIVOS POTENCIADORES DE LA FUNCION COGNITIVA EN ESTAS PATOLOGIAS. LA BAJA EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS DOPAMINERGICOS (DA) CLASICOS CON FARMACOS ANTIPSICOTICOS PLANTEA LA NECESIDAD DE BUSCAR ENFOQUES TERAPEUTICOS NUEVOS CAPACES DE RESTAURAR LA FUNCION COGNITIVA Y MEJORAR LA CALIDAD DE VIDA DE LOS PACIENTES. DATOS RECIENTES PERMITEN SER OPTIMISTAS SOBRE LA POSIBILIDAD DE SUPERAR ESTE ESCENARIO EN BASE AL DISEÑO DE ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS QUE CONDUCEN A REDUCIR LA ACUMULACION INTRACELULAR DE LAS SINUCLEINAS. ESTAS INCLUYEN: I) DISMINUCION DE LA SINTESIS UTILIZANDO OLIGONUCLEOTIDOS INHIBITORIOS (SIRNA, MICRORNA, ASO), II) ELIMINACION DE LAS CONFORMACIONES TOXICAS ACTIVANDO MECANISMOS DE AUTOFAGIA, MICROGLIA Y ENZIMAS DE DEGRADACION, III) DISMINUCION DE LOS AGREGADOS MEDIANTE AGENTES ANTIOXIDANTES, DE ANTI-AGREGACION O MODIFICACIONES POST-TRANSDUCCIONALES Y, IV) EVITAR LA PROPAGACION CELULAR POR INMUNOTERAPIA. ESTUDIOS DE NUESTRO LABORATORIO INDICARON QUE EL SILENCIAMIENTO SELECTIVO DE ALFA-SINUCLEINA EN LAS NEURONAS DA DE LA SUSTANCIA NIGRA COMPACTA Y AREA TEGMENTAL VENTRAL, NORADRENERGICAS-NA DEL LOCUS COERULEOUS Y SEROTONERGICAS-5-HT DE LOS NUCLEOS DE RAFE INDUCIDO POR SIRNA/ASO ADMINISTRADOS INTRANASALMENTE INCREMENTAN LA PLASTICIDAD DE LA NEUROTRANSMISION MOMOAMINERGICA EN AREAS CORTICALES Y SUBCORTICALES (ALARCON-ARIS ET AL., 2015, 2016, ENVIADO). DADA LA AMPLIA CONECTIVIDAD ENTRE LA CORTEZA PREFRONTAL (PFC) Y LOS NUCLEOS MONOAMINERGICOS (DA, NA, 5-HT), EL PRESENTE PROYECTO PLANTEA COMO UNA EXTENSION DEL PROYECTO FIS PI13/01390 QUE EL INCREMENTO DE LA EXPRESION DE ALFA- Y GAMA-SINUCLEINA SE TRADUCE EN UNA HIPOFUNCION DE LOS SISTEMAS MONOAMINERGICOS DURANTE LAS FASES TEMPRANAS DE LA EVOLUCION DE LA SINUCLEINOPATIAS ASOCIADA CON LA APARICION DE LAS DISFUNCIONES COGNITIVAS. EN ESTE PROYECTO PRETENDEMOS EXAMINAR CON PROFUNDIDAD LA FUNCION DE ALFA- Y GAMA-SINUCLEINA SOBRE LA HOMEOSTASIA MONOAMINERGICA UTILIZANDO MODELOS ANIMALES CON SOBRE-EXPRESION MODERADA (VIRUS ADENOASOCIADOS) O REDUCIDA EXPRESION DE LAS SINUCLEINAS SELECTIVAMENTE EN LAS NEURONAS MONOAMINERGICAS. COMO UNA SEGUNDA HIPOTESIS, SE PLANTEA QUE LA INHIBICION DE LA SINTESIS DE ALFA- Y GAMA-SINUCLEINA EN ESTAS NEURONAS CONDUCIRA A UNA GANANCIA DE LA FUNCION DE LOS TRANSPORTADORES DE MONOAMINAS QUE RESTAURARAN LA CONECTIVIDAD CORTICAL CONTRIBUYENDO A MEJORAR LAS FUNCIONES COGNITIVAS EN LOS MODELOS DE SOBRE-EXPRESION DE SINUCLEINAS. EN CONJUNTO EL PROYECTO PLANTEA UNA APROXIMACION PROFUNDA AL CONOCIMIENTO DEL PAPEL DE LA SINUCLEINAS SOBRE LOS CIRCUITOS PFC-MONOAMINERGICOS CON EL OBJETIVO FINAL DE IDENTIFICAR NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS. NFERMEDAD DE PARKINSON\RAAV-ALFA/GAMA SINUCLEÍNAS\ASO\SIRNA\NÚCLEOS MONOAMINÉRGICOS\ALFA- Y GAMA-SINUCLEÍNAS\DÉFICITS COGNITIVOS ver más
01/01/2016
CONSORCI INSTITUT...
157K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2016-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 157K€
Líder del proyecto
CONSORCI INSTITUT D INVESTIGACIONS BIOMEDIQUE... Otra investigación y desarrollo experimental en ciencias naturales y técnicas organismos publicos
Perfil tecnológico TRL 4-5 50K