Innovating Works

BFU2012-39737

Financiado
MECANISMOS DE NEURODEGENERACION DEPENDIENTES DE ALFA-SINUCLEINA.
LA PROTEINA ALFA-SINUCLEINA SE LOCALIZA PREFERENTEMENTE EN TERMINALES PRESINAPTICAS. AUNQUE SU FUNCION FISIOLOGICA NO SE CONOCE CON DETALLE, LAS EVIDENCIAS EXPERIMENTALES SUGIEREN QUE ESTA PROTEINA PODRIA DESEMPEÑAR UN PAPEL IMPOR... LA PROTEINA ALFA-SINUCLEINA SE LOCALIZA PREFERENTEMENTE EN TERMINALES PRESINAPTICAS. AUNQUE SU FUNCION FISIOLOGICA NO SE CONOCE CON DETALLE, LAS EVIDENCIAS EXPERIMENTALES SUGIEREN QUE ESTA PROTEINA PODRIA DESEMPEÑAR UN PAPEL IMPORTANTE EN EL RECICLADO DE VESICULAS EN LA TERMINAL PRESINAPTICA. DE FORMA SIGNIFICATIVA, LA ACUMULACION ANORMAL DE ALFA-SINUCLEINA EN CUERPOS DE LEWY (CL) ES UNA DE LAS CARACTERISTICAS ESENCIALES DE ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS, COMO LA ENFERMEDAD DE PARKINSON, LA DEMENCIA CON CUERPOS DE LEWY Y OTRAS, COMUNMENTE CONOCIDAS COMO SINUCLEOPATIAS. HASTA LA FECHA, NO SE HA DEMOSTRADO QUE LA MUERTE DE POBLACIONES NEURONALES QUE CONCURRE EN ESTAS ENFERMEDADES SEA DEBIDA DIRECTAMENTE A LA FORMACION DE CL. ALFA-SINUCLEINA ES EL COMPONENTE PRINCIPAL DE LOS CL Y EN ESTOS AGREGADOS SE HALLA FOSFORILADA EN LA POSICION SERINA 129. DETERMINADAS MUTACIONES PUNTUALES EN LA PROTEINA, ASI COMO DUPLICACIONES/TRIPLICACIONES EN LA DOSIS DE ESTE GEN CAUSAN LA FORMA AUTOSOMICA DOMINANTE DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON; ESTAS EVIDENCIAS SUGIEREN QUE LOS NIVELES PROTEICOS DE ALFA-SINUCLEINA SON UN FACTOR CAUSANTE DE LA MUERTE NEURONAL. EN EL MOMENTO ACTUAL, ALGUNAS DE LAS CUESTIONES ESENCIALES EN EL CAMPO NO HAN SIDO RESPONDIDAS: ¿INFLUYEN LOS NIVELES DE ALFA-SINUCLEINA O SU NIVEL DE AGREGACION EN LA SUPERVIVENCIA DE LOS TIPOS NEURONALES ESPECIFICOS AFECTADOS EN LAS SINUCLEOPATIAS? ¿CUAL ES LA ESPECIE TOXICA DE ALFA-SINUCLEINA (CL/OLIGOMEROS/MONOMEROS)? ¿PUEDE LA CAPACIDAD DE ACUMULACION/AGREGACION DE ALFA-SINUCLEINA ESTAR DETERMINADA POR UNA DEGRADACION DIFERENCIAL DEPENDIENTE DE TIPO NEURONAL? LA INVESTIGADORA PRINCIPAL DEL PROYECTO HA DESARROLLADO UNA METODOLOGIA BASADA EN MICROSCOPIA AUTOMATIZADA QUE PERMITE EL SEGUIMIENTO LONGITUDINAL DE NEURONAS INDIVIDUALES EXPRESANDO PROTEINAS DE INTERES. ESTA METODOLOGIA LE HA PERMITIDO IDENTIFICAR FACTORES PREDICTIVOS DE MUERTE NEURONAL EN LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON ASI COMO RESPONDER A CUESTIONES CLAVE REFERENTES A LA TOXICIDAD NEURONAL MEDIADA POR HUNTINGTINA. PREGUNTAS ANALOGAS PERMANECEN SIN RESPONDER EN EL CAMPO DE LAS SINUCLEOPATIAS. POR ESTE MOTIVO EN ESTE PROYECTO NOS PLANTEAMOS LOS SIGUIENTES OBJETIVOS:1. EVALUAR LA INFLUENCIA DE ALFA-SINUCLEINA EN LA MUERTE NEURONAL POR ANALISIS LONGITUDINAL DE SUPERVIVENCIA EN NEURONAS PRIMARIAS EXPRESANDO VERSIONES NORMALES Y MUTANTES DE LA PROTEINA ALFA-SINUCLEINA. 1.1) EVALUAR DIFERENCIAS EN EL RIESGO DE MUERTE NEURONAL DEBIDAS A EXPRESION DE FORMAS (NORMAL, MUTANTES A30P, A53T Y E46K, ASI COMO VERSIONES MODIFICADAS FOSFOMIMETICA S129D O INCAPAZ DE FOSFORILACION A129A) DE ALFA-SINUCLEINA. EVALUAR SI EL RIESGO DIFIERE DEPENDIENDO DE SUBTIPO NEURONAL.1.2) EVALUAR EL VALOR PREDICTIVO DE LOS NIVELES DE EXPRESION DE FORMAS DE ALFA-SINUCLEINA NORMAL Y MUTANTES EN LA MUERTE NEURONAL.2. DETERMINAR ESPECIES DE ALFA-SINUCLEINA TOXICAS.2.1) CARACTERIZAR ESPECIES DE ALFA-SINUCLEINA. ESPECIFICAMENTE, ESTUDIAR ESPECIES DE AGREGACION Y MODIFICACIONES POST-TRADUCCIONALES COMO LA FOSFORILACION.2.2.) DETERMINAR CUAL DE ESTAS ESPECIES ES LA QUE MEJOR PREDICE LA MUERTE NEURONAL.3. DETERMINAR SI LA DEGRADACION DIFERENCIAL DE DISTINTAS VERSIONES DE ALFA-SINUCLEINA ES DETERMINANTE EN SU ACUMULACION ANOMALA Y EXPLICA LA MUERTE NEURONAL ASOCIADA MEDIANTE UN SISTEMA OPTICO DE "PULSO Y CAZA" BASADO EN LA PROTEINA FOTOCONVERTIBLE DENDRA2.4. DETERMINAR EL PAPEL DE LA ACTIVIDAD SINAPTICA EN LA MUERTE NEURONAL DEPENDIENTE DE ALFA-SINUCLEINA. ver más
01/01/2012
FUNOACION PARA LA...
35K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2012-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 35K€
Líder del proyecto
FUNOACION PARA LA INVESTIG No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 4-5 12M