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PID2020-118127RB-I00

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SINTESIS DE COMPUESTOS CON MECANISMOS INNOVADORES CONTRA ENFERMEDADES NEURODEGEN...

SINTESIS DE COMPUESTOS CON MECANISMOS INNOVADORES CONTRA ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS Y DOLOR NEUROPATICO LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA) Y EL DOLOR NEUROPATICO (DN), DOS DE LAS PRINCIPALES CAUSAS MUNDIALES DE MORBILIDAD, COMPARTEN CARACTERISTICAS COMUNES: I) ALTA PREVALENCIA: MAS DE 50 Y 425 MILLONES DE PERSONAS CON EA Y DN, RESPECTI... ver más

01/01/2020

272K€

Presupuesto del proyecto: 272K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 327

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 327

Presupuesto del proyecto 272K€

Descripción del proyecto LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA) Y EL DOLOR NEUROPATICO (DN), DOS DE LAS PRINCIPALES CAUSAS MUNDIALES DE MORBILIDAD, COMPARTEN CARACTERISTICAS COMUNES: I) ALTA PREVALENCIA: MAS DE 50 Y 425 MILLONES DE PERSONAS CON EA Y DN, RESPECTIVAMENTE; II) LOS FARMACOS ACTUALES NO SON EFECTIVOS: LOS UNICOS 4 FARMACOS APROBADOS EN EA (INHIBIDORES DE COLINESTERASAS, ANTAGONISTA NMDA) ALIVIAN TEMPORALMENTE LOS SINTOMAS SIN ALTERAR EL PROGRESO DE LA ENFERMEDAD, QUE CONDUCE A LA MUERTE Y LOS FARMACOS PARA DN (GABAPENTINOIDES, OPIOIDES, AINES, ANTIDEPRESIVOS) TIENEN EFECTOS ADVERSOS GRAVES Y SON INEFICIENTES EN MAS DEL 50% DE PACIENTES; III) LOS FARMACOS ACTUALES, INCLUSO COMBINADOS, NO ABORDAN LA NATURALEZA MULTIFACTORIAL DE EA Y DN, DE MANERA QUE IV) EA Y DN IMPONEN UNA ENORME CARGA SANITARIA Y ECONOMICA EN NUESTRA SOCIEDAD, ASI, EL TRATAMIENTO EFECTIVO DE EA Y DN REPRESENTA UNA NECESIDAD MEDICA, SOCIAL Y ECONOMICA MUY URGENTE, QUE SOLO SE PUEDE CUBRIR CON FARMACOS CON MECANISMOS INNOVADORES QUE PROPORCIONEN UNA MEJORA REAL EN EFICACIA Y SEGURIDAD,EN ESTE CONTEXTO, EN SAF2017-82771-R VALIDAMOS LA INHIBICION DE LA EPOXIDO HIDROLASA SOLUBLE (SEH) COMO ESTRATEGIA INNOVADORA PARA EL TRATAMIENTO DE EA E IDENTIFICAMOS PROMETEDORES LEADS DE TRES FAMILIAS, DISEÑADOS PARA MODULAR SIMULTANEAMENTE LA SEH Y UNA SEGUNDA DIANA CLAVE EN LA COMPLEJA RED PATOLOGICA IMPLICADA EN EA O DN, COMO UNA OPCION MAS REALISTA PARA ABORDAR EFICIENTEMENTE ESTAS ENFERMEDADES, LOS ULTIMOS COMPUESTOS MOSTRARON POTENCIAS DUALES IN VITRO Y, DOS DE ELLOS, TAMBIEN EFECTOS BENEFICIOSOS EN MODELOS MURINOS DE ENVEJECIMIENTO Y DN, ESTOS RESULTADOS GENERARON UNA VALIOSA PROPIEDAD INTELECTUAL, CON 4 PATENTES SOLICITADAS DE MOMENTO, SIN EMBARGO, ESTOS LEADS TIENEN IMPORTANTES LIMITACIONES COMO DEFICIENTES PROPIEDADES DMPK / ESCASA BIODISPONIBILIDAD ORAL, CITOTOXICIDAD, POTENCIAS IN VITRO NO BALANCEADAS (POTENCIA 50-VECES MENOR EN LA SEGUNDA DIANA), Y/O LIMITADA COBERTURA DEL ESPACIO QUIMICO QUE LLEVARIA A PATENTES MAS DEBILES, LO QUE IMPIDE SU TRANSFERENCIA A COMPAÑIAS FARMACEUTICAS,EN ESTE PROYECTO, NOS PLANTEAMOS I) LA OPTIMIZACION DE LOS LEADS DE LAS TRES FAMILIAS DE COMPUESTOS DUALES, PARA SUPERAR SUS LIMITACIONES, LLEVANDO A CANDIDATOS ROBUSTOS CON MECANISMOS INNOVADORES (FIRST-IN-CLASS) Y PERFILES OPTIMIZADOS DE POTENCIA/DMPK/SEGURIDAD; II) EXPLORACION DE NUEVOS PATRONES DE SUSTITUCION EN EL NUCLEO CENTRAL DE ALGUNOS LEADS, PARA AMPLIAR LA FORMULA DE MARKUSH ORIGINANDO PATENTES MAS FUERTES; Y III) EXPLORACION DE NUEVOS NUCLEOS QUE CONDUZCAN A NUEVOS INHIBIDORES DE SEH O COMPUESTOS DUALES, SUSCEPTIBLES DE PROTECCION EN NUEVAS PATENTES, EN ESTE PROYECTO, TAMBIEN PLANTEAMOS EL DISEÑO, SINTESIS Y EVALUACION BIOLOGICA DE PROTACS DIRIGIDOS A DEGRADAR TDP-43, CUYOS AGREGADOS CITOPLASMATICOS AGRAVAN LA PATOLOGIA DE EA Y SON CAUSA DE OTRAS DOS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS GRAVES, LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA Y LA DEMENCIA FRONTOTEMPORAL,EL PROMETEDOR PUNTO DE PARTIDA QUE REPRESENTAN LOS RESULTADOS DE SAF2017-82771-R Y LA PARTICIPACION DE COLABORADORES QUE ESTUVIERON INVOLUCRADOS EN EL DESARROLLO DE CANDIDATOS CLINICOS DIRIGIDOS A ALGUNAS DE LAS DIANAS PLANTEADAS NOS COLOCA EN UNA SITUACION MUY VENTAJOSA PARA CONSEGUIR EL OBJETIVO GLOBAL DE ESTE PROYECTO, QUE ES LA IDENTIFICACION DE CANDIDATOS FIRST-IN-CLASS CONTRA LA EA Y EL DN, SUSCEPTIBLES DE SER EVALUADOS EN PRUEBAS DE CONCEPTO IN VIVO Y DE TRANSFERENCIA A COMPAÑIAS FARMACEUTICAS PARA AVANZAR SU DESARROLLO PRECLINICO Y CLINICO, ENFERMEDAD DE ALZHEIMER\DOLOR NEUROPATICO\QUIMICA MEDICA\SINTESIS\FARMACOLOGIA\EPOXIDO HIDROLASA SOLUBLE\GLUTAMINIL CICLASA\TDP-43\PROTAC

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