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PGC2018-099321-B-I00

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SIMULACION POR ORDENADOR DEL PAPEL DE LOS METALES EN LA AGREGACION DE PROTEINAS...

SIMULACION POR ORDENADOR DEL PAPEL DE LOS METALES EN LA AGREGACION DE PROTEINAS Y PEPTIDOS INTRINSICAMENTE DESORDENADOS LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS COMO LAS DE ALZHEIMER O PARKINSON, CON SU GRAN RELEVANCIA CONSIDERANDO EL ENVEJECIMIENTO DE NUESTRAS SOCIEDADES, A MENUDO ESTAN RELACIONADAS CON LA AGREGACION DE PEPTIDOS Y PROTEINAS QUE NO SE P... ver más

01/01/2018

UPV

88K€

Presupuesto del proyecto: 88K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DEL PAIS VASCO/EUSKAL HERRIKO UNI... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 45

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2018-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DEL PAIS VASCO/EUSKAL HERRIKO UNI... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 45

Presupuesto del proyecto 88K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS COMO LAS DE ALZHEIMER O PARKINSON, CON SU GRAN RELEVANCIA CONSIDERANDO EL ENVEJECIMIENTO DE NUESTRAS SOCIEDADES, A MENUDO ESTAN RELACIONADAS CON LA AGREGACION DE PEPTIDOS Y PROTEINAS QUE NO SE PLIEGAN PARA FORMAR ESTRUCTURAS TRIDIMENSIONALES BIEN DEFINIDAS (POR ELLO EL TERMINO, PROTEINAS Y PEPTIDOS INTRINSECAMENTE DESORDENADOS, IDPPS), POR EL CONTRARIO, LAS IDPPS EXPLORAN AMPLIAS REGIONES DEL ESPACIO CONFORMACIONAL, LO QUE RESULTA EN PROPIEDADES ESTRUCTURALES Y DE ASOCIACION PARTICULARES QUE LES PERMITEN JUGAR UN PAPEL IMPORTANTE EN LA REGULACION Y LA SEÑALIZACION CELULAR, DESAFORTUNADAMENTE, ESTO TAMBIEN HACE A LAS IDPPS PARTICULARMENTE PROPENSAS A ESTAR VINCULADAS A LAS ENFERMEDADES, HAY UNA ABUNDANTE EVIDENCIA, TANTO DESDE EL PUNTO DE VISTA EXPERIMENTAL COMO TEORICO, DE QUE EL MAL COMPORTAMIENTO DE LAS IDPPS PUEDE ESTAR DESENCADENADO POR SU INTERACCION CON CATIONES METALICOS, ALGUNOS DE ELLOS, COMO EL FE3+, AL3+, CU2+ O ZN2+, PUEDEN BIEN PROMOVER TANTO LA NUCLEACION DE FIBRAS DE IDPPS COMO LA ESTABILIZACION DE FIBRAS PRE-EXISTENTES (I,E, LA HIPOTESIS ION-METAL), SIN EMBARGO, TODAVIA NOS FALTA UNA COMPRENSION EXHAUSTIVA DEL PAPEL DE LOS METALES EN LA AGREGACION QUE CUBRA LAS ESCALAS DE TIEMPO Y DE EXTENSION RELEVANTES, PARTIENDO DE LA DESCRIPCION DE LA ESTRUCTURA ELECTRONICA DE LAS INTERACCIONES PROTEINA-METAL A LA IMPLICACION DEL METAL EN EL ENSAMBLAJE SUPRAMOLECULAR CON SUS FASES DE NUCLEACION Y ELONGACION, EN ESTE PROYECTO USAREMOS LAS HERRAMIENTAS DE LA QUIMICA COMPUTACIONAL Y DE LA SIMULACION MOLECULAR PARA RESOLVER DE MANERA CONCLUYENTE ESTE PROBLEMA USANDO UNA APROXIMACION MULTI-ESCALA, CON GRAN ENFASIS EN EL ESTUDIO DE PROTEINAS RELACIONADAS CON LA ENFERMEDAD COMO ABETA O LA ALFA-SINUCLEINA,EN PRIMER LUGAR, NOS CENTRAREMOS EN LOS DETALLES FINOS DE LAS INTERACCIONES ENTRE PEPTIDOS Y METALES, LO CUAL REQUIERE EL USO DE CALCULOS MECANOCUANTICOS O DE QM/MM SUMAMENTE PRECISOS, DE ESTA MANERA SEREMOS CAPACES DE IDENTIFICAR LAS POSICIONES PREFERENTES DE UNION DEL METAL A LA PROTEINA, EN ESTAS REGIONES, SE PUEDEN FORMAR NUCLEOS PARA LA AGREGACION, POR LO CUAL EXPLORAREMOS LA ESTRUCTURA Y ESTABILIDAD DE LOS COMPLEJOS PEPTIDO-METAL USANDO SIMULACIONES DE DINAMICA MOLECULAR (MD) CON UNA DESCRIPCION CLASICA DEL SISTEMA, CONTINUAREMOS USANDO MD PARA UN ESTUDIO SISTEMATICO DE LOS DOS POSIBLES ESCENARIOS DE ASOCIACION DEL METAL, I,E, LA NUCLEACION O LA ESTABILIZACION DE FIBRAS, QUE PUEDEN ESTUDIARSE PARA UN PEQUEÑO NUMERO DE CADENAS POLIPEPTIDICAS USANDO CAMPOS DE FUERZA ATOMISTICOS CON DISOLVENTE EXPLICITO, ASI PODREMOS COMPRENDER QUE MECANISMO DOMINA Y EN QUE MEDIDA EL METAL PERTURBA LA HOMEOSTASIS PROTEICA HASTA DESENCADENAR LA ENFERMEDAD, PARA LLEGAR A LA ESCALA SUPRAMOLECULAR DE LA AGREGACION MAPEAREMOS LOS RESULTADOS DE ESTAS SIMULACIONES ATOMISTICAS SOBRE UN MODELO SIMPLIFICADO ("COARSE-GRAINED") QUE ES CAPAZ DE REPRODUCIR LOS PATRONES EXPERIMENTALES DE NUCLEACION PRIMARIA Y SECUNDARIA DE FIBRAS, LA PROPUESTA CONCLUYE DELINEANDO UNA ESTRATEGIA TERAPEUTICA BASADA EN EL QUELADO DE METALES PARA INTERRUMPIR LA FORMACION DE FIBRAS AMILOIDES QUE CUBRIRA LAS TRES ESCALAS (QM, MD, COARSE-GRAINED) QUE CUBRE NUESTRA PROPUESTA, AGREGACIÓN\METALES\PROTEÍNAS\SIMULACIÓN\DISEÑO DE FÁRMACOS\QUÍMICA COMPUTACIONAL\QMMM\DINÁMICA MOLECULAR

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