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PID2021-127907NB-I00

Financiado

FUERZAS MOLECULARES EN PROTEINAS INTRINSECAMENTE DESORDENADAS

LAS PROTEINAS SE ENCARGAN DE LLEVAR A CABO LA MAYOR PARTE DE LAS FUNCIONES EN LAS CELULAS. AUNQUE LA MAYORIA DE LAS PROTEINAS SON CAPACES DE PLEGARSE PARA ADOPTAR ESTRUCTURAS REGULARES (NATIVAS), APROXIMADAMENTE UNA TERCERA PARTE... ver más

01/01/2021

UPV

139K€

Presupuesto del proyecto: 139K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DEL PAIS VASCO/EUSKAL HERRIKO UNI... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 45

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DEL PAIS VASCO/EUSKAL HERRIKO UNI... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 45

Presupuesto del proyecto 139K€

Descripción del proyecto LAS PROTEINAS SE ENCARGAN DE LLEVAR A CABO LA MAYOR PARTE DE LAS FUNCIONES EN LAS CELULAS. AUNQUE LA MAYORIA DE LAS PROTEINAS SON CAPACES DE PLEGARSE PARA ADOPTAR ESTRUCTURAS REGULARES (NATIVAS), APROXIMADAMENTE UNA TERCERA PARTE DE ELLAS SE MANTIENE DESPLEGADA EN CONDICIONES FISIOLOGICAS O SE PLIEGA SOLO AL UNIRSE A SUS DIANAS. ESTAS PROTEINAS INTRINSECAMENTE DESORDENADAS (IDPS) HAN ADQUIRIDO ENORME RELEVANCIA EN LAS DOS ULTIMAS DECADAS. AL TENER MAYOR HETEROGENEIDAD CONFORMACIONAL, LAS IDPS HAN GENERADO NUEVOS PARADIGMAS DE UNION PROTEINA-PROTEINA, INCLUYENDO EL PLEGAMIENTO-DURANTE-LA-UNION, LOS COMPLEJOS-DESORDENADOS Y LA UNION-SIN-PLEGAMIENTO. ASIMISMO, LAS IDPS PRESENTAN DESAFIOS METODOLOGICOS, DANDO LUGAR A NUEVAS TECNICAS TANTO EXPERIMENTALES COMO DE MODELIZACION Y SIMULACION. EL PAPEL PROMINENTE DE LAS IDPS EN LA BIOFISICA MODERNA SE DEBE EN GRAN PARTE A SU IMPLICACION EN ENFERMEDADES. SU HETEROGENEIDAD FAVORECE LA UNION PROMISCUA A DIANAS ALTERNATIVAS, LO QUE PERMITE A LAS IDPS JUGAR PAPELES IMPORTANTES EN LAS REDES DE SEÑALIZACION. A MENUDO, EL PAPEL DE LAS IDPS EN PROCESOS PATOLOGICOS ESTA VINCULADO A SU COMPORTAMIENTO SUPRAMOLECULAR, QUE EN EL CASO DE PROTEINAS COMO TAU, Aβ O α-SINUCLEINA, PUEDEN RESULTAR EN LA FORMACION DE AGREGADOS MOLECULARES. ALTERNATIVAMENTE, LAS IDPS PUEDEN FORMAR AGREGADOS REVERSIBLES (LARKS) O CONDENSADOS, QUE EMERGEN COMO CONSECUENCIA DE LA SEPARACION LIQUIDO-LIQUIDO. DESDE EL PUNTO DE VISTA DE LA SECUENCIA, LA MAYOR DIFERENCIA ENTRE LAS PROTEINAS PLEGADAS Y IDPS ES EL SESGO EN LA COMPOSICION, AL TENER ESTAS MAS AMINOACIDOS POLARES Y CARGADOS Y MENOS HIDROFOBICOS Y AROMATICOS. ESTO AFECTA A LAS DIMENSIONES DE LAS IDPS Y A SUS PROPIEDADES DE UNION A OTRAS PROTEINAS. LAS IDPS SON ADEMAS SENSIBLES AL EFECTO DE PEQUEÑAS MOLECULAS, IONES Y METALES, Y A LAS MODIFICACIONES POST-TRADUCCIONALES, QUE PUEDEN MODULAR SUS PREFERENCIAS CONFORMACIONALES. OPONIENDOSE A ESTAS INTERACCIONES ENTALPICAS, ENCONTRAMOS GRANDES CONTRIBUCIONES ENTROPICAS A LA ENERGIA LIBRE, DIFICILES DE CUANTIFICAR EXPERIMENTALMENTE. EN ESTE SENTIDO, LA MODELIZACION COMPUTACIONAL Y LAS SIMULACIONES TIENEN UN PAPEL FUNDAMENTAL EN NUESTRA COMPRENSION DEL COMPORTAMIENTO DE LAS IDPS.EL PRINCIPAL OBJETIVO DE ESTA PROPUESTA ES EL ESTUDIO DE LAS FUERZAS MOLECULARES QUE SUBYACEN EN EL COMPORTAMIENTO EXTREMADAMENTE RICO DE LAS IDPS, USANDO METODOS COMPUTACIONALES DE ULTIMA GENERACION. EN PRIMER LUGAR, NOS CONCENTRAREMOS EN LAS INTERACCIONES ENTALPICAS (WP1). RECURRIREMOS A LA SIMULACION CLASICA CON CAMPOS DE FUERZA CUIDADOSAMENTE PARAMETRIZADOS Y TECNICAS DE MUESTREO AVANZADO, ASI COMO A CALCULOS MECANOCUANTICOS, PARA ANALIZAR LAS INTERACCIONES RELEVANTES A LA UNION DE IDPS A SUS DIANAS Y LA INFLUENCIA DE LIGANDOS Y MODIFICACIONES POST-TRADUCCIONALES. A CONTINUACION, USAREMOS METODOS RECIENTEMENTE DESARROLLADOS BASADOS EN LA TEORIA DE LA INFORMACION PARA ESTUDIAR LA CONTRIBUCION ENTROPICA EN LA MISMA FAMILIA DE SISTEMAS (WP2). FINALMENTE, ABORDAREMOS EL COMPORTAMIENTO SUPRA-MOLECULAR EMERGENTE EN EL CASO DE LAS IDPS, PARA DESCIFRAR EL ORIGEN DE LA REVERSIBILIDAD DE LOS AGREGADOS/LARKS Y LA HABILIDAD DE ALGUNAS SECUENCIAS DE BAJA COMPLEJIDAD PARA LA SEPARACION DE FASES (WP3). NUESTRO PROYECTO RESULTARA EN UNA COMPRENSION MUCHO MAS DETALLADA DE LAS FUERZAS MOLECULARES QUE DETERMINAN EL COMPORTAMIENTO DE LAS IDPS. ASIMISMO, EL PROYECTO CONTRIBUIRA A CONSOLIDAR EL LABORATORIO BIOKT LIDERADO POR LOS DOS INVESTIGADORES DE LA PROPUESTA. ROTEINAS INTRINSECAMENTE DESORDENADAS\COMPORTAMIENTO DE FASES\INTERACCIONES PROTEINA-PROTEINA\QUIMICA COMPUTACIONAL\SIMULACION

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