Descripción del proyecto
EL INFLAMASOMA ES EL COMPLEJO MULTIPROTEICO INTRACELULAR ENCARGADO DE PRODUCIR IL-1BETA Y PARTICIPAR EN LA DESTRUCCION DE MICROORGANISMOS PATOGENOS, PUEDE SER ACTIVADO TANTO POR MOLECULAS PROCEDENTES DE ESTOS MICROORGANISMOS COMO POR MOLECULAS ENDOGENAS GENERADAS POR EL ORGANISMO FRENTE A SITUACIONES DE PELIGRO O DE DAÑO, DEBIDO A ESTAS DIFERENTES FORMAS DE ACTIVACION, EL INFLAMASOMA, ADEMAS DE FORMAR PARTE DE LA MAQUINARIA CELULAR DE ELIMINACION DE PATOGENOS, TAMBIEN PROVOCA EL AGRAVAMIENTO DE ENFERMEDADES NO INFECCIOSAS TALES COMO LA DIABETES TIPO 2, LA ARTRITIS REUMATOIDE, O LA ARTERIOSCLEROSIS, POR ELLO, ES IMPORTANTE CONOCER LOS MECANISMOS QUE INHIBEN LA ACTIVACION DEL INFLAMASOMA, LO QUE PUEDE SERVIR PARA DESARROLLAR TRATAMIENTOS PARA LAS ENFERMEDADES MENCIONADAS ANTERIORMENTE, RECIENTEMENTE SE HA DESCRITO QUE LOS ACIDOS GRASOS OMEGA-3 PUEDEN INHIBIR LA ACTIVACION DEL INFLAMASOMA, SI BIEN LOS MECANISMOS MOLECULARES IMPLICADOS NO HAN SIDO BIEN DEFINIDOS, EXPERIMENTOS PRELIMINARES REALIZADOS EN NUESTRO LABORATORIO SUGIEREN QUE LA INCORPORACION DE ESTOS ACIDOS GRASOS EN LOS LIPIDOS CELULARES CONSTITUYE UN PASO NECESARIO PARA EJERCER SU EFECTO PROTECTOR EN LA GENERACION DE IL-1BETA, TAMBIEN SE HA OBSERVADO QUE UNA ENZIMA DEL METABOLISMO LIPIDICO CONOCIDA COMO LIPINA-2, EJERCE UN EFECTO INHIBITORIO SOBRE LA ACTIVACION DEL INFLAMASOMA, DE HECHO, MUTACIONES EN ESTA ENZIMA PRODUCEN EN HUMANOS UNA ENFERMEDAD AUTOINFLAMATORIA (SINDROME DE MAJEED) CUYOS SINTOMAS SON ALIVIADOS POR TERAPIA ANTI IL-1BETA, ESTA ENZIMA POSEE ACTIVIDAD ACIDO FOSFATIDICO FOSFATASA Y PODRIA, POR TANTO, PARTICIPAR EN LA GENERACION DE LOS POSIBLES LIPIDOS INHIBIDORES DEL INFLAMASOMA, BASADOS EN ESTOS ANTECEDENTES, EL OBJETIVO CENTRAL DEL PRESENTE PROYECTO ES IDENTIFICAR LAS ESPECIES LIPIDICAS QUE CONTIENEN ACIDOS GRASOS OMEGA-3 ESTERIFICADOS Y QUE INHIBEN EL INFLAMASOMA Y DETERMINAR SI LA LIPINA-2 PARTICIPA DE LA GENERACION DE ESTAS MOLECULAS LIPIDICAS O SUS EFECTOS SOBRE EL INFLAMASOMA SON DE OTRA NATURALEZA, LOS OBJETIVOS ESPECIFICOS DEL PROYECTO SE DIVIDEN EN CUATRO: (I) DEFINIR MEDIANTE APROXIMACIONES LIPIDOMICAS POR ESPECTROMETRIA DE MASAS EL TOTAL DE LIPIDOS PRESENTES EN CELULAS FAGOCITICAS HUMANAS QUE TIENEN EN SU COMPOSICION UN ACIDO GRASO OMEGA-3; (II) GENERAR POR SINTESIS ORGANICA DERIVADOS ESTABLES DE LOS LIPIDOS MAS REPRESENTATIVOS DEL APARTADO ANTERIOR Y DESARROLLAR PROTOCOLOS PARA SU INTRODUCCION EN LAS CELULAS; (III) ESTUDIAR LOS POSIBLES MECANISMOS POR LOS QUE ESTOS LIPIDOS INHIBEN LA ACTIVACION DEL INFLAMASOMA, POR EJEMPLO, EFECTOS SOBRE LAS RUTAS DE TRANSDUCCION DE SEÑAL; (IV) DEFINIR NUEVAS RUTAS ANTIINFLAMATORIAS GOBERNADAS POR LA LIPINA-2 Y SU PARTICIPACION EN LA GENERACION DE LOS LIPIDOS INHIBIDORES ANTES DESCRITOS, TANTO EN CELULAS HUMANAS EN CULTIVO COMO EN MODELOS ANIMALES DE ENFERMEDAD, CON TODO ELLO SE PRETENDE DEFINIR NUEVAS ESTRATEGIAS PARA INHIBIR EL INFLAMASOMA EN CELULAS HUMANAS, ASI COMO DESVELAR POSIBLES MECANISMOS POR LOS QUE LA FALTA DE ACTIVIDAD DE LA LIPINA-2 GENERA UNA ENFERMEDAD AUTOINFLAMATORIA, LOS RESULTADOS PODRIAN AYUDAR A IDEAR NUEVAS HERRAMIENTAS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES EN LAS QUE LA ACTIVACION DEL INFLAMASOMA TIENE UN PAPEL CLAVE, INFLAMACIÓN\ LIPIDÓMICA\ LIPINA-2\ INTERLEUQUINA 1-BETA\ ÁCIDOS GRASOS OMEGA-3\ SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR\ MONOCITOS\ MACRÓFAGOS