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PID2021-126602OB-I00

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ROL DE LA IL-6 Y LA TRANS-SEÑALIZACION DE IL-6 EN MODELOS MURINOS DE ENFERMEDADE...
ROL DE LA IL-6 Y LA TRANS-SEÑALIZACION DE IL-6 EN MODELOS MURINOS DE ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS Y NEUROINFLAMATORIAS LA INTERLEUCINA-6 (IL-6), EL MIEMBRO FUNDADOR DE LAS NEUROPOYETINAS, ES UNA CITOCINA IMPORTANTE EN EL SNC, CON FUNCIONES RELEVANTES EN LA NEUROINFLAMACION, CONDUCTA Y CONTROL DEL PESO CORPORAL, ENTRE OTRAS. EL PROYECTO CARACTERIZA... LA INTERLEUCINA-6 (IL-6), EL MIEMBRO FUNDADOR DE LAS NEUROPOYETINAS, ES UNA CITOCINA IMPORTANTE EN EL SNC, CON FUNCIONES RELEVANTES EN LA NEUROINFLAMACION, CONDUCTA Y CONTROL DEL PESO CORPORAL, ENTRE OTRAS. EL PROYECTO CARACTERIZARA EL PAPEL DE LA IL-6 EN MODELOS ANIMALES DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA) Y DEL SINDROME DE LEIGH (SL; TAMBIEN CONOCIDO COMO ENCEFALOPATIA NECROTIZANTE SUBAGUDA), DOS ENFERMEDADES DEVASTADORAS EN LAS QUE TANTO LA NEURODEGENERACION COMO LA NEUROINFLAMACION ESTAN PRESENTES. MIENTRAS QUE LA EA PROGRESA LENTAMENTE, EL SL ES MUY AGRESIVO Y CAUSA LA MUERTE DEL PACIENTE A EDADES MUY TEMPRANAS, PERO EN AMBOS CASOS LA NEUROINFLAMACION ES PROMINENTE, BIEN ASOCIADA A LOS DEPOSITOS EXTRACELULARES DE PEPTIDOS BETA-AMILOIDES AGREGADOS (PLACAS AMILOIDEAS) EN AD, BIEN EN LAS AREAS CEREBRALES AFECTADAS POR NEURODEGENERACION MASIVA EN SL. LA EXPRESION DE VARIAS CITOQUINAS SE ALTERA EN EL CEREBRO DE PACIENTES CON EA Y SL, PERO LA IMPORTANCIA QUE PUEDEN TENER EN EL DESARROLLO Y PROGRESION DE ESTOS TRASTORNOS, SON CUESTIONES POCO CONOCIDAS PERO DE VITAL IMPORTANCIA PARA EL DIAGNOSTICO, TRATAMIENTO Y PREVENCION. UNA DE LAS CITOCINAS POTENCIALES INVOLUCRADAS EN LA EA Y EL SL ES LA IL-6, CUYA EXPRESION ESTA CLARAMENTE INCREMENTADA EN LAS AREAS CEREBRALES AFECTADAS. AL UNIRSE AL RECEPTOR DE MEMBRANA (MIL-6R), LA IL-6 RECLUTA GP130 PARA LA SEÑALIZACION INTRACELULAR. ADEMAS, LA IL-6 PUEDE SEÑALIZAR A TRAVES DE UN IL-6R SOLUBLE Y EXTRACELULAR (SIL-6R) TRAS LA INTERACCION CON GP130, UN MECANISMO CONOCIDO COMO TRANS-SEÑALIZACION, QUE HA SIDO INVOLUCRADO EN LAS ACCIONES PROINFLAMATORIAS DE IL-6. IMPORTANTEMENTE, LA TRANS-SEÑALIZACION DE IL-6 TRANS-SIGNALING PUEDE SER INHIBIDA POR GP130 SOLUBLE (SGP130), EL CUAL EN CAMBIO NO PUEDE INHIBIR EL MIL-6R. UNA VARIANTE COMUN DEL GEN IL-6R EN HUMANOS (D358A), QUE PRESUMIBLEMENTE POTENCIA LA TRANS-SEÑALIZACION, ESTA ASOCIADA CON LA EDAD DE APARICION DE EA EN PORTADORES APOE EPSILON4, Y RECIENTEMENTE HEMOS DEMOSTRADO LA PARTICIPACION DE LA TRANS-SEÑALIZACION DE IL-6 EN DOS MODELOS MURINOS DE EA DE “PRIMERA GENERACION”, TG2576 Y 3XTGAD. PARA ESTABLECER MAS CLARAMENTE LA IMPORTANCIA DE LOS PEPTIDOS ABETA VERSUS LA SOBREEXPRESION DE LA PROTEINA PRECURSORA (APP), UNA LIMITACION POTENCIAL DE LOS MODELOS DE PRIMERA GENERACION, QUEREMOS ESTUDIAR EL PAPEL DE LA IL-6 Y DE SU TRANS-SEÑALIZACION EN UN MODELO DE EA DE “TERCERA GENERACION”, LOS RATONES APPNL-FPSEN1P117L, QUE PRODUCEN GRANDES CANTIDADES DE ABETA PERO NIVELES NORMALES DE APP, Y QUE PODRIAN ACELERAR EL DESARROLLO DE ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS PARA TRATAR LA EA PRECLINICA. EL PAPEL DE LA IL-6 Y SU TRANS-SEÑALIZACION SERA TAMBIEN ESTUDIADO EN UN MODELO MURINO DE LS, LOS RATONES NDUFS4 KO. ADEMAS DE USAR RATONES TRANSGENICOS, TAMBIEN EMPLEAREMOS UNA APROXIMACION FARMACOLOGICA PARA BLOQUEAR LA TRANS-SEÑALIZACION DE IL-6. FINALMENTE, EVALUAREMOS EL PAPEL DE LA MICROGLIA, CELULAS CRITICAS PARA ENTENDER LA NEUROINFLAMACION Y FUENTE DE IL-6, MEDIANTE EL USO DEL INHIBIDOR DEL CSFR1 PLX3397. SE USARAN TANTO MACHOS COMO HEMBRAS EN NUESTROS EXPERIMENTOS. NFERMEDAD DE ALZHEIMER\NEUROINFLAMACION\CONDUCTA\TRANS-SEÑALIZACION\SGP130\IL-6\CITOCINAS\ENFERMEDAD DE LEIGH ver más
01/01/2021
UAB
266K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 266K€
Líder del proyecto
UNIVERSITAT AUTÒNOMA DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Total investigadores 1262