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PID2020-113484RB-I00

Financiado

REVELANDO LA COMPLEJIDAD DE LOS MECANISMOS PATOGENICOS EN EL SINDROME DE TIMOTHY...

REVELANDO LA COMPLEJIDAD DE LOS MECANISMOS PATOGENICOS EN EL SINDROME DE TIMOTHY PARA PERMITIR APROXIMACIONES TERAPEUTICAS MEDIANTE MEDICINA PERSONALIZADA EL SINDROME DE TIMOTHY (TS) ES UNA ENFERMEDAD CONGENITA MALIGNA QUE CAUSA MUERTE SUBITA CARDIACA EN NIÑOS Y ADOLESCENTES. TAMBIEN LLAMADA SINDROME DE QT LARGO (LQTS) TIPO 8, ESTA CAUSADA EN UNA MAYORIA DE PACIENTES POR LA MUTACION... ver más

01/01/2020

CENTRO NACIONAL DE...

198K€

Presupuesto del proyecto: 198K€

Líder del proyecto

CENTRO NACIONAL DE INVESTIGACIONES CARDIOVASC... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 28M€

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Líder del proyecto

CENTRO NACIONAL DE INVESTIGACIONES CARDIOVASC... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 28M€

Presupuesto del proyecto 198K€

Descripción del proyecto EL SINDROME DE TIMOTHY (TS) ES UNA ENFERMEDAD CONGENITA MALIGNA QUE CAUSA MUERTE SUBITA CARDIACA EN NIÑOS Y ADOLESCENTES. TAMBIEN LLAMADA SINDROME DE QT LARGO (LQTS) TIPO 8, ESTA CAUSADA EN UNA MAYORIA DE PACIENTES POR LA MUTACION G406R EN EL GEN CACNA1C QUE CODIFICA LA SUBUNIDAD ALFA DEL CANAL DE CA2+ TIPO L CARDIACO, CAV1.2. EN LA ACTUALIDAD NO SE DISPONE DE TRATAMIENTO ESPECIFICO PARA EL TS, YA QUE LOS BETA-BLOQUEANTES, TERAPIA PRINCIPAL PARA TODAS LAS VARIANTES GENETICAS DE LQTS, HAN RESULTADO POCO EFICACES.RECIENTEMENTE HEMOS DESARROLLADO UN MODELO PORCINO KNOCK-IN QUE REPLICA LA MUTACION Y MANIFESTACIONES CLINICAS DE LOS PACIENTES CON TS. ESTE MODELO NOS PERMITIRA DISECCIONAR LAS PROPIEDADES ELECTRICAS DEL CORAZON TS PORCINO, UTILIZANDO TECNOLOGIAS DE VANGUARDIA PARA EL MAPEO IN VIVO DE LA PROPAGACION DEL IMPULSO ELECTRICO, ADEMAS DE ESTUDIAR LOS MECANISMOS ARRITMOGENICOS, EN SITUACION BASAL Y DE ACTIVACION ADRENERGICA.NUESTRO MODELO SERA INSTRUMENTAL PARA CORROBORAR UNA PRIMERA HIPOTESIS, SEGUN LA CUAL EXISTE UNA RESPUESTA MALADAPTIVA A UNA SOBRECARGA DE CA2+ CELULAR, SOBREACTIVANDOSE LA PROTEINA QUINASA II DEPENDIENTE DE CA2+/CALMODULINA (CAMKII), UNA SERINA-TREONINA QUINASA QUE REGULA MULTIPLES PROTEINAS INCLUYENDO CANALES IONICOS. LA CAMKII SOBREACTIVADA DISMINUYE LA EXPRESION DE LOS CANALES KV4.2/4.3, QUE CONDUCEN LA CORRIENTE I(TO), Y DE KIR2.1, QUE GENERA I(K1). ADEMAS, PRODUCE UN AUMENTO EN LA CORRIENTE I(NA) TARDIA Y RETRASA LA RECUPERACION DE LOS CANALES DE SODIO INACTIVADOS. ESTOS EFECTOS CAMKII-DEPENDIENTES SE SUMAN A LA PROLONGACION DEL POTENCIAL DE ACCION YA PROVOCADA POR LA MUTACION G406R, EXACERBANDOSE EL FENOTIPO TS. NUESTRA SEGUNDA HIPOTESIS DICE QUE LOS DEFECTOS DE LA INACTIVACION VOLTAJE-DEPENDIENTE DEL CAV1.2 MUTADO PUEDEN EXPLICARSE PARCIALMENTE POR UNA RESPUESTA MALADAPTIVA A LA SOBRECARGA DEL CA2+ CELULAR MEDIADA POR SOBREACTIVACION DE CALCINEURINA, UNA FOSFATASA CA2+-DEPENDIENTE CONOCIDA POR SU MEDIACION EN RUTAS PRO-HIPERTROFICAS. NUESTRA HIPOTESIS SE BASA EN LA DOCUMENTACION DE INTERACCIONES CAV1.2-G406R/CALCINEURINA EN OOCITOS DE XENOPUS QUE EXPRESAN CANALES MUTADOS, DEMOSTRANDOSE QUE LA CALCINEURINA RETRASA LA INACTIVACION VOLTAJE-DEPENDIENTE DEL CANAL. NOTABLEMENTE, EN SEMEJANZA A LOS PACIENTES TS, NUESTRO MODELO TS PORCINO MUESTRA HIPERTROFIA MODERADA SIN FIBROSIS, OBSERVACION QUE SOPORTA NUESTRA HIPOTESIS.EL OBJETIVO FINAL DE ESTE PROYECTO ES PROBAR TRES DIANAS TERAPEUTICAS INNOVADORAS QUE ACTUARAN EN DIFERENTES PUNTOS RELACIONADOS CON LA ALTERACION DE LA FISIOLOGIA CELULAR: (1) REDUCIENDO LA DESPOLARIZACION PROLONGADA, CON FARMACOS ACTIVADORES DE I(KR); (2) INHIBIENDO LA INTERACCION CALCINEURINA-CAV1.2 CON CICLOSPORINA A Y TACROLIMUS; Y (3) ATENUANDO LOS EFECTOS CAMKII-DEPENDIENTES EN LA CORRIENTE I(NA) TARDIA, CON MEXILETINA Y RANOLAZINA.ESTA AMBICIOSA PROPUESTA TIENE COMO OBJETIVO EXPLORAR LAS MANIFESTACIONES CARDIACAS DEL TS BAJO UNA PERSPECTIVA AMPLIA, DONDE EL CENTRO SEA LA RESPUESTA MALADAPTIVA A LA SOBRECARGA DE CA2+ INTRACELULAR QUE IMPULSA UNA SOBREACTIVACION DE RUTAS MEDIADAS POR CAMKII Y CALCINEURINA, Y PROBAR LAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS PROPUESTAS IN VIVO. EN CONCLUSION, NUESTRA PROPUESTA TIENE GRAN POTENCIAL PARA OBTENER NUEVOS CONOCIMIENTOS, CLINICAMENTE RELEVANTES, SOBRE LA PATOFISIOLOGIA DEL TS. SI UNA O MAS DE LAS TERAPIAS PROPUESTAS ES EXITOSA, NUESTRO PROYECTO CONSTITUIRA EL PRIMER ENFOQUE DE MEDICINA DE PRECISION APLICADA AL TS, MITIGANDO ASI SU MORTALIDAD. ORAZON\SINDROME DE QT LARGO\FISIOLOGIA DEL CA2+\MUERTE SUBITA

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