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PID2020-116935RB-I00

Financiado

ESTUDIO DE LA FUNCION DE PKP2 EN ENFERMEDADES CARDIACAS, ANALISIS, BIOMARCADORES...

ESTUDIO DE LA FUNCION DE PKP2 EN ENFERMEDADES CARDIACAS, ANALISIS, BIOMARCADORES Y BENEFICIOS DE LA TERAPIA GENICA EN LA CARDIOMIOPATIA ARRITMOGENICA (ACM) LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES SON UN PROBLEMA DE SALUD A NIVEL MUNDIAL. LA MUERTE SUBITA, SOBRE TODO EN JOVENES, CREA GRAN ALARMA SOCIAL, SIENDO LA MIOCARDIOPATIA ARRITMOGENICA (ACM POR SUS SIGLAS EN INGLES) LA SEGUNDA CAUSA G... ver más

01/01/2020

CENTRO NACIONAL DE...

198K€

Presupuesto del proyecto: 198K€

Líder del proyecto

CENTRO NACIONAL DE INVESTIGACIONES CARDIOVASC... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 28M€

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Líder del proyecto

CENTRO NACIONAL DE INVESTIGACIONES CARDIOVASC... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 28M€

Presupuesto del proyecto 198K€

Descripción del proyecto LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES SON UN PROBLEMA DE SALUD A NIVEL MUNDIAL. LA MUERTE SUBITA, SOBRE TODO EN JOVENES, CREA GRAN ALARMA SOCIAL, SIENDO LA MIOCARDIOPATIA ARRITMOGENICA (ACM POR SUS SIGLAS EN INGLES) LA SEGUNDA CAUSA GENETICA MAS COMUN. LA ACM ES UNA ENFERMEDAD HEREDITARIA DOMINANTE DEL MUSCULO CARDIACO QUE SE PRESENTA DE MANERAS MUY VARIABLES Y HASTA LA FECHA NO TIENE TRATAMIENTO EFICAZ. SE MANIFESTACIONES EN MULTIPLES FORMAS, DESDE SINTOMATOLOGIA GRAVE HASTA INDETECTABLE, LO QUE DIFICULTA SU DIAGNOSTICO CLINICO. LAS ALTERACIONES GENETICAS MAS FRECUENTES (40-60%) AFECTAN AL GEN DE LA PLAKOPHILIN-2 QUE CODIFICA LA PROTEINA DESMOSOMAL (PKP2), POR MECANISMOS DE GANANCIA DE FUNCION O HAPLOINSUFICIENCIA. USANDO PKP2 COMO MODELO, PROPONEMOS ESTUDIAR LA DINAMICA MOLECULAR DE ACM Y LA RED DE INTERACCION DE PKP2 EN CELULAS CARDIACAS PARA COMPRENDER LA FISIOPATOLOGIA DE ESTE TRASTORNO, ASI COMO IDENTIFICAR BIOMARCADORES DEL DESARROLLO DE LA ENFERMEDAD, Y DESARROLLAR VECTORES DE TERAPIA GENICA PARA TRATAR LA ACM.TRAS REALIZAR UN ANALISIS DIFERENCIAL DEL INTERACTOMA DE PKP2, HEMOS DESCUBIERTO UNA NUEVA FUNCION DE PKP2 EN LA REGULACION DEL CITOESQUELETO DE ACTINA A TRAVES DE LA INTERACCION Y MODULACION DE LA FUNCION MYH9 Y MYH10. ESTOS RESULTADOS AYUDAN A ENTENDER LA PROGRESION DE LA ACM. CREEMOS QUE ESTOS ESTUDIOS EN LAS ALTERACIONES DEL "INTERACTOMA" EN LA PKP2 MUTANTE AYUDAN A COMPRENDER LA DISFUNCION DE LA PKP2 EN LA ACM. USANDO TECNICAS BASADAS EN VIRUS ADENOASOCIADOS (AAV), AMPLIAMENTE VALIDADAS EN NUESTRO LABORATORIO, NOS PERMITIRA ESTUDIAR ESTAS INTERACCIONES DESDE OTRO PUNTO DE VISTA. IDENTIFICAREMOS EL MAPA DE INTERCONEXION DE PKP2 EN UN CONTEXTO CARDIACO USANDO ENSAYOS DE PROXIMIDAD IN VITRO E IN VIVO. USANDO ESTA PLATAFORMA ORTOGONAL, OBTENDREMOS UNA MEJOR COMPRENSION DE LA INTERCOMUNICACION ENTRE PKP2 Y LA MAQUINARIA DE CONTRACCION CELULAR Y COMO CONTRIBUYEN A LOS DOS FENOTIPOS PRINCIPALES DE ACM: ARRITMOGENICIDAD CARDIACA E HIPOCONTRACCION.DATOS RECIENTES SUGIEREN QUE PKP2 PODRIA CONTRIBUIR A LAS COMPLICACION CARDIACA QUE SE OBSERVAN EN PACIENTES COVID-19. NUESTROS DATOS REVELAN QUE PKP2 Y LA PROTEINA NO ESTRUCTURAL 1 (NSP1) DE SARS-COV-2 ESTAN FUNCIONALMENTE LIGADOS. AUNQUE LA DISFUNCION CARDIACA ES COMUN EN PACIENTES COVID-19, EL IMPACTO DIRECTO DE LA INFECCION POR SARS-COV-2 EN EL CORAZON Y LA CONTRIBUCION DE LAS PROTEINAS VIRALES INDIVIDUALES SE DESCONOCE. NUESTROS RESULTADOS SUGIEREN QUE LA PROTEINA NSP1 VIRAL PER SE AFECTA LA FUNCION CARDIACA GENERAL. CARACTERIZAREMOS ELECTRICA Y FUNCIONALMENTE CORAZONES DE RATONES NSP1, Y ESTUDIAREMOS SU RED DE INTERACCIONES EN EL CONTEXTO DEL CARDIOMIOCITO, CENTRANDONOS EN LAS ALTERACIONES DEL ESTADO DE PKP2. ESTA INFORMACION ES FUNDAMENTAL PARA COMPRENDER LA CONTRIBUCION DE UNA PROTEINA INDIVIDUAL DEL SARS-COV-2 EN LA PATOLOGIA ESPECIFICA DE TEJIDO OBSERVADA EN COVID-19.PROPONEMOS, ASI MISMO, BUSCAR BIOMARCADORES DEL DESARROLLO DE LA ENFERMEDAD. ANALIZAREMOS MUESTRAS DE SANGRE DE NUESTROS MODELOS ACM Y RATONES SANOS CON EL OBJETIVO DE IDENTIFICAR POSIBLES PEPTIDOS / BIOMARCADORES PROTEICOS SUSCEPTIBLES DE TRANSFERIRSE AL ENTORNO CLINICO PARA LA DETECCION DE LA PROGRESION DE ACM.TAMBIEN DESARROLLAREMOS HERRAMIENTAS DE TERAPIA GENICA BASADA EN LA TECNOLOGIA AAV PARA CURAR DOS MODELOS GENETICOS DE ACM DE HAPLOINSUFICIENCIA Y DE GANANCIA DE FUNCION. ESTA UNA PRUEBA DE CONCEPTO ES CRITICA PARA VALIDAR LA TERAPIA GENICA COMO POSIBLE TRATAMIENTO DE ACM. ERAPIA GENICA\SARS-COV-2\CONEXINA 43 (CX43)\CITOESQUELETO\PLAKOPHILIN-2 (PKP2)\CELULAS MADRE PLURIPOTENTES INDUCIDAS (I\CARDIOMIOCITO\VIRUS ADENOASOCIADOS (AAV)\MIOCARDIOPATIA ARRITMOGENICA (ACM)\BIOMARCADOR

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