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PID2020-118814RB-I00

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POTENCIAL DE LA RAPAMICINA PARA EL TRATAMIENTO DEL SINDROME DEL QT LARGO CONGENI...

POTENCIAL DE LA RAPAMICINA PARA EL TRATAMIENTO DEL SINDROME DEL QT LARGO CONGENITO TIPO 2 EL SINDROME DEL QT LARGO CONGENITO AFECTA A UNO DE CADA 2000 NACIMIENTOS Y UN 40% DE LOS CASOS CORRESPONDE AL TIPO 2 O LQTS2. SE CARACTERIZA POR UN ALARGAMIENTO DEL INTERVALO QT DEL ECG Y UNA ALTA SUSCEPTIBILIDAD A ARRITMIAS CARDI... ver más

01/01/2020

UPV

115K€

Presupuesto del proyecto: 115K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DEL PAIS VASCO/EUSKAL HERRIKO UNI... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 45

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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UPV

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DEL PAIS VASCO/EUSKAL HERRIKO UNI... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 45

Presupuesto del proyecto 115K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto EL SINDROME DEL QT LARGO CONGENITO AFECTA A UNO DE CADA 2000 NACIMIENTOS Y UN 40% DE LOS CASOS CORRESPONDE AL TIPO 2 O LQTS2. SE CARACTERIZA POR UN ALARGAMIENTO DEL INTERVALO QT DEL ECG Y UNA ALTA SUSCEPTIBILIDAD A ARRITMIAS CARDIACAS Y MUERTE SUBITA. EL LQTS2 SE DEBE A MUTACIONES EN EL GEN KCNH2 QUE CODIFICA EL CANAL DE POTASIO HERG, RESPONSABLE DE LA PRINCIPAL CORRIENTE REPOLARIZANTE EN EL CORAZON HUMANO: LA IKR. ESTAS MUTACIONES REDUCEN LA CORRIENTE Y RETRASAN LA REPOLARIZACION VENTRICULAR, AUMENTANDO EL RIESGO DE ARRITMIAS. EL TRATAMIENTO ACTUAL CON BETABLOQUEANTES NO ES EFECTIVO EN UN 30% DE LOS PACIENTES. ALTERNATIVAS EXPERIMENTALES DESCRITAS IN VITRO, COMO BLOQUEANTES DEL CANAL QUE ACTUAN COMO CHAPERONAS, O REDUCCIONES DRAMATICAS DE LA TEMPERATURA NO SON FACTIBLES EN LA CLINICA, POR LO QUE ES IMPRESCINDIBLE ENCONTRAR ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS REALISTAS.VARIAS HORMONAS Y FACTORES QUE REGULAN CANALES IONICOS COMPARTEN LA CARACTERISTICA DE QUE ACTUAN SOBRE LA VIA DE LA QUINASA MTOR (MECHANISTIC TARGET OF RAPAMYCIN). EN NUESTRO LABORATORIO HEMOS ESTUDIADO EL EFECTO DE LA RAPAMICINA, INHIBIDOR CLASICO DE MTOR, SOBRE LA REGULACION DEL CANAL HERG EN CELULAS HEK293. NUESTROS RESULTADOS MUESTRAN QUE LA RAPAMICINA: I) AUMENTA LA CORRIENTE CONDUCIDA POR EL CANAL HERG PORQUE AUMENTA EL NUMERO DE CANALES DISPONIBLES EN LA MEMBRANA PLASMATICA; Y II) AUMENTA LA CORRIENTE EN DOS VARIANTES DEL CANAL HERG ASOCIADAS A LQTS2. EL MECANISMO RESPONSABLE DEL AUMENTO DE LA CORRIENTE CONDUCIDA POR EL CANAL HERG QUE SE CONSIGUE CON RAPAMICINA NO SE CORRESPONDE CON NINGUNO DE LOS QUE SE CONOCEN.HIPOTESIS: LA RAPAMICINA, AUMENTARIA EL NUMERO DE CANALES HERG DISPONIBLES Y NORMALIZARIA LA CORRIENTE IKR, LO QUE PROTEGERIA A LOS PACIENTES CON LQTS2 FRENTE A ARRITMIAS.OBJETIVO GENERAL: REPOSICIONAR A LA RAPAMICINA COMO UN TRATAMIENTO PARA EL LQTS2 CAPAZ DE REDUCIR EL RIESGO DE ESTOS PACIENTES A SUFRIR ARRITMIAS VENTRICULARES GRAVES, CONFIRMANDO A LA VIA DE MTOR COMO UNA POSIBLE DIANA TERAPEUTICA PARA RESCATAR ESTE SINDROME.PARA ESTUDIAR EL POSIBLE RESCATE DEL LQTS2 CON RAPAMICINA ESTUDIAREMOS CARDIOMIOCITOS DERIVADOS DE CELULAS MADRE PLURIPOTENCIALES INDUCIDAS HUMANAS (HIPSC-CMS), QUE HAN SIDO EXTRAIDAS DE PACIENTES CON LQTS2. SEGUIDAMENTE, EVALUAREMOS LA ARRITMOGENESIS IN SILICO. POR ULTIMO, LOS MECANISMOS CELULARES RESPONSABLES DEL EFECTO DE LA RAPAMICINA SE ESTUDIARAN EN CELULAS HEK2 Y SE CONFIRMARAN EN CARDIOMIOCITOS HUMANOS.OBJETIVOS ESPECIFICOS (OE):- OE 1. CARACTERIZAR EL POTENCIAL DE ACCION Y LA CORRIENTE IKR EN CARDIOMIOCITOS HUMANOS DERIVADOS DE HIPSCS OBTENIDAS DE DONANTES SANOS Y DE PACIENTES CON LQTS2, EN CONCRETO PORTADORAS DE LAS MUTACIONES HERG-E58G, Y427C Y R531W. - OE 2. COMPROBAR SI LA RAPAMICINA NORMALIZA LA IKR Y EL POTENCIAL DE ACCION EN LOS CARDIOMIOCITOS HUMANOS DERIVADOS DE HIPSCS CON LAS MUTACIONES HERG-E58G, Y427C Y R531W. - OE 3. CONFIRMAR IN SILICO, CON UN MODELO MATEMATICO DE POTENCIALES DE ACCION VENTRICULARES, SI EL EFECTO DE LA RAPAMICINA CUANTIFICADO IN VITRO REDUCE LAS ARRITMIAS EN UNA POBLACION DE CIENTOS DE PERSONAS AFECTADAS POR LQTS2.- OE 4. IDENTIFICAR, EN CELULAS HEK QUE EXPRESAN HERG-E58G, Y427C Y R531W, EL MECANISMO MEDIANTE EL CUAL LA RAPAMICINA RESCATA EL FENOTIPO GENERADO POR ESTAS MUTACIONES. - OE 5. CONFIRMAR QUE EN LOS CARDIOMIOCITOS HUMANOS PORTADORES DE ESAS MUTACIONES, LA INHIBICION DE MTOR CON RAPAMICINA RESCATA EL SINDROME DE QT LARGO MEDIANTE EL MECANISMO IDENTIFICADO EN LAS CELULAS HEK. APAMICINA\REMODELADO\CANALES IONICOS\HERG\LQTS2

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