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PID2020-114773GB-I00

Financiado

REGULACION EPIGENETICA Y POSTRANSCRIPCIONAL DE LA FUNCION CARDIACA

INTRODUCCION: EL CORAZON MANTIENE LA CIRCULACION SANGUINEA A TRAVES DE SU LATIDO, QUE ES CONTROLADO POR EL MARCAPASOS NATURAL Y ESTRUCTURAS ASOCIADAS. ESTOS TEJIDOS ESPECIALIZADOS CONSTITUYEN EL SISTEMA DE CONDUCCION CARDIACA (CCS... ver más

01/01/2020

ISCIII

121K€

Presupuesto del proyecto: 121K€

Líder del proyecto

INSTITUTO DE SALUD CARLOS III (ISCIII) No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 23M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

INSTITUTO DE SALUD CARLOS III (ISCIII) No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 23M€

Presupuesto del proyecto 121K€

Descripción del proyecto INTRODUCCION: EL CORAZON MANTIENE LA CIRCULACION SANGUINEA A TRAVES DE SU LATIDO, QUE ES CONTROLADO POR EL MARCAPASOS NATURAL Y ESTRUCTURAS ASOCIADAS. ESTOS TEJIDOS ESPECIALIZADOS CONSTITUYEN EL SISTEMA DE CONDUCCION CARDIACA (CCS). EL CCS ESTA COMPUESTO POR 4 ESTRUCTURAS, QUE GENERAN Y PROPAGAN EL IMPULSO ELECTRICO PARA OBTENER UNA CONTRACCION COMPLETA DEL CORAZON: EL NODULO SINOATRIAL O MARCAPASOS (SAN), EL NODULO ATRIOVENTRICULAR (AVN), LOS FASCICULOS VENTRICULARES DERECHO E IZQUIERDO (HAZ DE HIS) Y LA RED DE FIBRAS DE PURKINJE. ESTA ESTRUCTURA CARDIACA Y SU FUNCION HAN SIDO EXTENSAMENTE ESTUDIADAS, PERO LOS PROCESOS MOLECULARES QUE CONTROLAN EL DESARROLLO Y LA FUNCION DEL CCS AUN ESTAN POCO DEFINIDOS. ASI, AUNQUE EL PAPEL DE ALGUNOS FACTORES DE TRANSCRIPCION (TF) QUE REGULAN EL DESARROLLO Y LA FUNCION DEL CCS SE HA DESENTRAÑADO EN LOS ULTIMOS TIEMPOS, OTROS PROCESOS TRANSCRIPCIONALES, POSTRANSCRIPCIONALES O EPIGENETICOS INVOLUCRADOS, AUN ESTAN POCO ESTUDIADOS.HIPOTESIS: RECIENTEMENTE HEMOS DESCRITO QUE EL COMPLEJO REMODELADOR DE LA CROMATINA CHD4/NURD MANTIENE LA IDENTIDAD DEL MUSCULO ESTRIADO. EN EL CORAZON, CHD4 REPRIME EL PROGRAMA GENETICO DEL MUSCULO ESQUELETICO Y VICEVERSA. EN LOS ULTIMOS AÑOS, HEMOS ESTADO ESTUDIANDO LA INTERACCION DE CHD4/NURD CON LOS TFS ZFP219 Y THPOK EN EL CORAZON, AFECTANDO A LOS PROGRAMAS TRANSCRIPCIONALES SARCOMERICOS Y DEL CCS, RESPECTIVAMENTE, CON ALTO IMPACTO EN EL RENDIMIENTO CARDIACO. EXISTEN, ADEMAS, OTROS TFS QUE TAMBIEN PUEDEN INTERACTUAR CON CHD4, COMO CASZ1, ASI COMO OTROS REGULADORES TRANSCRIPCIONALES O POSTRASCRIPCIONALES POCO ESTUDIADOS, COMO LA HELICASA RHAU, CUYA ELIMINACION HEMOS OBSERVADO QUE PRODUCE BLOQUEO ATRIOVENTRICULAR.OBJETIVOS Y METODOLOGIA: NUESTRO PRIMER OBJETIVO ES PROFUNDIZAR EN EL CONOCIMIENTO DEL PAPEL DE LOS TFS ZFP219 Y THPOK EN LA FISIOPATOLOGIA DEL CORAZON EN CONJUNTO CON EL COMPLEJO REMODELADOR DE LA CROMATINA CHD4/NURD, Y DEFINIR TAMBIEN EL PAPEL DE CASZ1 EN ESTOS PROCESOS. ASI, DESENTRAÑAREMOS LOS MECANISMOS MOLECULARES REGULADOS POR ESTE COMPLEJO EPIGENETICO Y SUS TF ASOCIADOS, EN RELACION AL CONTROL TRANSCRIPCIONAL DEL PROGRAMA REGULADOR DEL CCS. LOS OBJETIVOS ESPECIFICOS DE ESTA PARTE SON: 1) ANALIZAR COMO SE REGULAN LOS GENES CONTROLADOS POR ZFP219 Y THPOK EN EL CORAZON ADULTO Y DEFINIR LOS MECANISMOS QUE CONDUCEN AL IMPACTO FENOTIPICO DE LA FALTA DE ESTOS FACTORES EN RATONES SIN CHD4, PRINCIPALMENTE A NIVEL DEL CCS. ASI, ELIMINAREMOS ZFP219 CON SHRNA EN LOS CORAZONES WT Y CHD4KO. EN CUANTO A THPOK Y CASZ1; PROFUNDIZAREMOS EN EL ACUSADO FENOTIPO PRODUCIDO EN LOS DOBLES KOS CHD4/THPOK, O CHD4/CASZ1 EN EL CORAZON DE RATONES ADULTOS UTILIZANDO EL SISTEMA CONDICIONAL CRE/LOXP, PARA DESCIFRAR EL IMPACTO QUE TIENEN ESTAS PROTEINAS, NO SOLO EN LOS PROGRAMAS SARCOMERICOS EXPRESADOS DE FORMA ABERRANTE EN CORAZONES MUTANTES, SINO TAMBIEN EN EL IMPACTO EN EL PROGRAMA GENETICO QUE CONTROLA EL CCS. 2) ANALIZAREMOS EL IMPACTO TRANSCRIPCIONAL Y FENOTIPICO DE LA ELIMINACION DE LA HELICASA RHAU EN EL CCS TAMBIEN UTILIZANDO EL SISTEMA CONDICIONAL CRE/LOXP.RELEVANCIA: ESTOS ENFOQUES IN VIVO NOS PERMITIRAN RELACIONAR LAS PATOLOGIAS CARDIACAS CON LA ACTIVACION DE PROGRAMAS DE GENES ABERRANTES EN EL CORAZON DEL ADULTO Y ESPECIFICAMENTE EN EL CCS, PARA IDENTIFICAR POSIBLES DIANAS DE CHD4/ZFP219/THPOK/CASZ1 Y DE RHAU, QUE PODRIAN UTILIZARSE EN INTERVENCIONES TERAPEUTICAS EN DISTINTAS PATOLOGIAS, TALES COMO LA FIBRILACION AURICULAR (FA) O EL BLOQUEO ATRIOVENTRICULAR. HD4\RNA RESOLVASA\RHAU\SISTEMA DE CONDUCCION CARDIACA\CORAZON\EPIGENETICA\REMODELACION DE LA CROMATINA\CASZ1\THPOK\ZFP219

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