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BFU2014-52618-R

Financiado

REGULACION DE LA REPLICACION DEL DNA MITOCONDRIAL EN LA PATOLOGIA HUMANA: IMPORT...

REGULACION DE LA REPLICACION DEL DNA MITOCONDRIAL EN LA PATOLOGIA HUMANA: IMPORTANCIA DE LA HOMEOSTASIS DEL POOL DE DNTPS EL SINDROME DE DEPLECION Y DELECIONES DEL DNA MITOCONDRIAL (MTDNA) (MDDS) COMPRENDE UN GRUPO CLINICA Y GENETICAMENTE HETEROGENEO DE ENFERMEDADES HEREDITARIAS DEBIDAS A ALTERACIONES EN EL MANTENIMIENTO DEL MTDNA, AUNQUE LA MAQUINAR... ver más

01/01/2014

CENTRO DE INVESTIG...

145K€

Presupuesto del proyecto: 145K€

Líder del proyecto

CENTRO DE INVESTIGACION BIOMEDICA EN RED CIBE... Otra investigación y desarrollo experimental en ciencias naturales y técnicas asociacion

TRL 4-5 | 50K€

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Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2014-01-01

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Participantes

CENTRO DE INVESTIGACION BIOM...

Lider

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Líder del proyecto

CENTRO DE INVESTIGACION BIOMEDICA EN RED CIBE...

TRL 4-5 | 50K€

Presupuesto del proyecto 145K€

Descripción del proyecto EL SINDROME DE DEPLECION Y DELECIONES DEL DNA MITOCONDRIAL (MTDNA) (MDDS) COMPRENDE UN GRUPO CLINICA Y GENETICAMENTE HETEROGENEO DE ENFERMEDADES HEREDITARIAS DEBIDAS A ALTERACIONES EN EL MANTENIMIENTO DEL MTDNA, AUNQUE LA MAQUINARIA BASICA QUE PARTICIPA DIRECTAMENTE EN LA REPLICACION DEL MTDNA HA SIDO DESCRITA, NUESTRO CONOCIEMIENTO SOBRE LAS PROTEINAS Y MECANISMOS QUE REGULAN EL PROCESO FRENTE A LAS DEMANDAS FISIOLOGICAS Y ESTRES ES AUN ESCASO, UNO DE LOS PRINCIPALES FACTORES QUE CONTROLA LA SINTESIS DE DNA ES LA DISPONIBILIDAD DE SUBSTRATOS EN FORMA DE DEOXIRIBONUCLEOTIDOS TRIFOSFATO (DNTPS), UNA CORRECTA HOMEOSTASIS DE DNTPS ES CRITICA PARA MANTENER LA FIDELIDAD Y TASA DE REPLICACION, TAL Y COMO DEMUESTRA EL HECHO DE QUE GRAN PARTE DE LAS MUTACIONES ASOCIADAS HASTA EL MOMENTO CON MDDS AFECTEN A PROTEINAS QUE INTERVIENEN EN EL METABOLISMO DE NUCELOTIDOS, DICHO METABOLISMO DEPENDE DE UNA COMPLICADA E INTERCONECTADA RED ENZIMATICA CON COMPONENTES CITOSOLICOS Y MITOCONDRIALES QUE EJERCE UNA FERREA REGULACION TANTO DE LA COMPOSICION COMO DEL TAMAÑO DEL CONTENIDO NUCLEOTIDICO MITOCONDRIAL, PESE A QUE LA EXPRESION DE LA MAYORIA DE ESTOS GENES ES CONSTITUTIVA, LOS DIFERENTES MDDS SE CARACTERIZAN POR UNA AFECTACION TEJIDO-ESPECIFICA MUY MARCADA, POR ELLO, UNO DE NUESTROS OBJETIVOS SERA EL DESCRIBIR LA COMPOSICION DEL POOL O CONTENIDO MITOCONDRIAL DE DNTPS PARA DIFERENTES TEJIDOS Y CELULAS EN CONDICIONES NORMALES O SIMULANDO UN ESTADO PATOFISIOLOGICO, UNA COMPOSICION EQUILIBRADA DE DNTPS SE CONSIDERA ESENCIAL PARA MANTENER LA INTEGRIDAD DEL DNA, SIN EMBARGO, EXISTEN EVIDENCIAS DE ASIMETRIAS IMPORTANTES EN LA COMPOSICION NATURAL DEL CONTENIDO MITOCONDRIAL EN DNTPS, HAYANDOSE SOBREREPRESENTADAS ALGUNAS ESPECIES (DGTP Y DTTP), LOS DNTPS MITOCONDRIALES SE SUPONEN PRINCIPALMENTE SOLUBLES EN LA MATRIZ, DONDE ESTARIAN DISPONIBLES PARA LAS POLIMERASAS QUE MEDIAN EN LOS PROCESOS DE REPARACION Y REPLICACION, NO OBSTANTE, NUESTROS DATOS, INDICAN QUE LA GRAN MAYORIA DE ESTAS ESPECIES ABUNDANTES DE DNTPS SE ENCUENTRAN ESTABLE Y FUERTEMENTE UNIDAS A PROTEINA, LO QUE EXPLICARIA LAS ASIMETRIAS OBSERVADAS, UNO DE NUESTROS PRINCIPALES OBJETIVOS SERA EL IDENTIFICAR LAS PROTEINAS QUE SE ENCUENTRAN UNIDAS A DNTPS EN MITOCONDRIA MEDIANTE APROXIMACIONES PROTEOMICAS Y EXPLORAR EL PAPEL FISIOLOGICO DE DICHAS INTERACCIONES EN EL MANTENIMIENTO DEL MTDNA,ANTE UNA DISFUNCION EN LA HOMEOSTASIS DE NUCLEOTIDOS, LA CAUSA DE DEPLECION DE MTDNA ES EL DEFICIT EN UNA O MAS ESPECIES DE DNTPS, LA ADMINISTRACION DE PRECURSORES DE DNTPS EN FORMA DE DEOXYRIBONUCLEOSIDOS (DNS) RESULTA SUFICIENTE PARA PREVENIR LA DEPLECION EN DIVERSOS MODELOS CELULARES DE MDDS, CONSIDERAMOS QUE UNA ESTRATEGIA TERAPEUTICA SIMILAR PODRIA RESULTAR EFICAZ EN MUTACIONES QUE AFECTEN A LA ACTIVIDAD CATALITICA DE LA POLIMERASA MITOCONDRIAL (POLG), YA QUE ESTA PODRIA BENEFICIARSE DE HAYAR UNA MAYOR CONCENTRACION DE DNTPS EN LA HORQUILLA DE REPLICACION,CLASICAMENTE, LAS DEFICIENCIAS MITOCONDRIALES EN DNTPS SE MANIFIESTAN DE FORMA SEVERA Y AFECTAN A NIÑOS QUE RARAMENTE ALCANZAN LA EDAD ADULTA, EL RECIENTE DIAGNOSTICO DE PACIENTES ADULTOS QUE PADECEN FORMAS LEVES DE MDDS AUN TENIENDO LAS MISMAS MUTACIONES QUE PACIENTES PEDIATICOS, EVIDENCIA LA EXISTENCIA DE FACTORES MODULADORES DEL FENOTIPO QUE OFRECEN NUEVAS PERSPECTIVAS TERAPEUTICAS, POR ELLO, EN LA PARTE FINAL DE ESTE PROYECTO, USAREMOS TECNOLOGIAS DE ALTO RENDIMIENTO PARA IDENTIFICAR LOS FACTORES MODULADORES QUE ACTUAN EN LA DEFICIENCIA EN TIMIDINA KINASA MITOCONDRIA\DNTP\DNA MITOCONDRIAL\MTDNA\PROTEÓMICA\SILAC\NGS\DEPLECIÓN\DELECIONES MÚLTIPLES

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