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SAF2017-87506-R

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NUEVOS ELEMENTOS REGULADORES DE LA DISPONIBILIDAD DE DNTPS MITOCONDRIALES: RELEV...

NUEVOS ELEMENTOS REGULADORES DE LA DISPONIBILIDAD DE DNTPS MITOCONDRIALES: RELEVANCIA EN PATOLOGIA HUMANA Y DESAROLLO DE HERRAMIENTAS TERAPEUTICAS EL EQUILIBRIO ENTRE DNTPS SE CREE CRITICO PARA MANTENER LA FIDELIDAD Y TASA DE REPLICACION DEL DNA, SIN EMBARGO, HAYAMOS QUE DTTP Y DGTP ESTAN SOBREREPRESENTADOS EN EL POOL DE DNTPS MITOCONDRIAL DE DIFERENTES TEJIDOS DE RATON, LOS... ver más

01/01/2017

FUNDACIO HOSPITAL...

121K€

Presupuesto del proyecto: 121K€

Líder del proyecto

FUNDACIO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL HEBRON -... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 33M€

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2017-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Participantes

FUNDACIO HOSPITAL UNIVERSITA...

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Líder del proyecto

FUNDACIO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL HEBRON -... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 33M€

Presupuesto del proyecto 121K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto EL EQUILIBRIO ENTRE DNTPS SE CREE CRITICO PARA MANTENER LA FIDELIDAD Y TASA DE REPLICACION DEL DNA, SIN EMBARGO, HAYAMOS QUE DTTP Y DGTP ESTAN SOBREREPRESENTADOS EN EL POOL DE DNTPS MITOCONDRIAL DE DIFERENTES TEJIDOS DE RATON, LOS DNTPS MITOCONDRIALES SE CREEN PRINCIPALMENTE SOLUBLES EN LA MATRIZ DONDE ESTARIAN DISPONIBLES PARA LOS ENZIMAS QUE INTERVIENEN EN PROCESOS DE REPARACION Y REPLICACION, NO OBSTANTE, NUESTROS RESULTADOS INDICABAN QUE UNA PARTE SIGNIFICATIVA DEL CONTENIDO MITOCONDRIAL EN DTTP Y DGTP SE ENCUENTRA FUERTEMENTE UNIDA A PROTEINA EN HIGADO DE RATON Y LINEAS CELULARES DE ORIGEN HUMANO, ESTAS OBSERVACIONES CONDUJERON A NUESTRA IDENTIFICACION DEL COMPLEJO RESPIRATORIO I COMO PRINCIPAL CANDIDATO A SECUESTRAR LA MAYOR PARTE DEL DTTP Y DGTP, EL COMPLEJO I TIENE UN PAPEL FUNDAMENTAL EN EL METABOLISMO OXIDATIVO CELULAR COMO INTEGRANTE DE LA CADENA RESPIRATORIA, SIN EMBARGO NO SE HA DESCRITO HASTA LA FECHA NINGUNA RELACION ENTRE SU ACTIVIDAD Y LA HOMEOSTASIS DE NUCLEOTIDOS, UTILIZANDO CELULAS KNOCKOUT PARA DIVERSAS SUBUNIDADES, EXPLORAREMOS EL IMPACTO QUE EL DEFICIT EN COMPLEJO I TIENE SOBRE EL POOL DE DNTPS Y LA POSIBLE FUNCION DE LOS DNTPS COMO MODULADORES DE LA ACTIVIDAD O ENSAMBLAJE DEL COMPLEJO I, HEMOS IDENTIFICADO A NDUFA10 COMO LA PROTEINA QUE UNE DGTP DENTRO DEL COMPLEJO I, A PARTIR DE ENSAYOS CON PROTEINA RECOMBINANTE, SABEMOS QUE LA INTERACCION NDUFA10-DGTP ES MUY ESTABLE Y ESPECIFICA, Y QUE DICHA PROTEINA NO PARTICIPA DE LA UNION POR DTTP, EL DTTP PODRIA ESTAR UNIENDO OTRA SUBUNIDAD DEL COMPLEJO O PROTEINA QUE INTERACCIONE CON EL MISMO, NDUFA10 ES UNA DE LAS SUBUNIDADES ACCESORIAS DEL COMPLEJO I CON UNA FUNCION DESCONOCIDA PERO QUE SE SABE NECESARIA PARA EL COMPLETO ENSAMBLAJE DEL COMPLEJO I, EN EL PRESENTE PROYECTO INVESTIGAREMOS EL PAPEL IN VIVO DE NDUFA10 Y LA RELEVANCIA DE SU INTERACCION CON DGTP, A TRAVES DE LA GENERACION Y CARACTERIZACION DE UN RATON KNOCKIN CONDICIONAL CON MUTACIONES QUE DISRUPCIONEN LA UNION DGTP-NDUFA10, ADEMAS, PERSEGUIREMOS LA IDENTIFICACION DE PROTEINAS DE UNION AL DTTP MEDIANTE PURIFICACION POR AFINIDAD ACOPLADA A LC-MS/MS, LA INTERACCION COMPLEJO I-DNTPS PODRIA ESTAR REGULANDO LA DISPONIBILIDAD DE DNTPS CONSITUYENDO LA PRIMERA RELACION DIRECTA CONOCIDA ENTRE REPLICACION DEL MTDNA Y DEMANDAS ENERGETICAS CELULARES, EL DEFICIT EN DNTPS SUBYACE A MUCHOS DEFECTOS EN LA REPLICACION DEL MTDNA, POTENCIAR LA SINTESIS DE DNTPS MEDIANTE EL APORTE DE PRECURSORES EN FORMA DE DESOXIRIBONUCLEOSIDOS (DNS) PREVIENE LA DEPLECION DEL MTDNA EN MUTACIONES QUE AFECTAN A LA HOMEOSTASIS DE DNTPS, COMO ES EL CASO DE MUTACIONES EN LA TIMIDINA KINASA 2 (TK2), NUESTROS DATOS CON CELULAS DERIVADAS DE PACIENTES DEMUESTRAN QUE UNA APROXIMACION SIMILAR EVITA LA PERDIDA DE MTDNA ASOCIADA A MUTACIONES EN LA SUBUNIDAD CATALITICA DE LA POLIMERASA MITOCONDRIAL (POLG), MEDIANTE COLABORACION CON OTROS GRUPOS DETERMINAREMOS EL POTENCIAL TERAPEUTICO IN VIVO DE LOS DNS EN MODELOS ANIMALES DEFICIENTES EN POLG, NUESTROS DATOS SUGIEREN QUE LA PRODUCCION INCREMENTADA DE DNTPS ESTIMULA LA SINTESIS DE MTDNA SYNTHESIS CON INDEPENDENCIA DEL DEFECTO GENETICO PRIMARIO, UTILIZANDO FIBROBLASTOS DE PACIENTES DETERMINAREMOS SI EL USO DE UNA TERAPIA BASADA EN EL APORTE DE DNS PODRIA AMPLIARSE A OTROS DEFECTOS DE LA REPLICACION O INCLUSO A MUTACIONES PUNTUALES DEL MTDNA, ADEMAS, REALIZAREMOS UN ESTUDIO DE EXPRESION DIFERENCIAL MEDIANTE RNA SEQ PARA CARACTERIZAR LA RESPUESTA TRANSCRIPTOMICA AL TRATAMIENTO CON DNS EN RATONES DEFICIENTES E MITOCONDRIA\DNTP\NDUFA10\COMPLEJO RESPIRATORIO I\KNOCKIN CONDICIONAL\MTDNA\ÓMICA\DEPLECIÓN\DELECIONES

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