Descripción del proyecto
EN EL PRESENTE PROYECTO SE DESARROLLARAN NUEVOS FARMACOS PROTEICOS ANTITUMORALES PARA EL TRATAMIENTO DEL CANCER DE OVARIO PARA EL CUAL LOS ACTUALES TRATAMIENTOS MUCHAS VECES NO SON EFICACES. EXISTE UNA CLARA NECESIDAD DE DESCUBRIR NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS PROMETEDORAS, ASI COMO MEDICAMENTOS QUE ACTUEN SOBRE UN GRAN NUMERO DE ELLAS SIN SER GENOTOXICOS. EN LOS ULTIMOS 20 AÑOS, EN COLABORACION CON OTROS GRUPOS, HEMOS REALIZADO IMPORTANTES CONTRIBUCIONES AL DESARROLLO DE NUEVOS FARMACOS ANTITUMORALES BASADOS EN RIBONUCLEASAS DIRIGIDAS AL NUCLEO Y EN LA PROTEINA VIRAL APOPTINA. LA CARACTERIZACION DE SUS PROPIEDADES CITOTOXICAS HA PERMITIDO PRODUCIR VARIANTES ANTITUMORALES MEJORADAS LA CUALES HAN DEMOSTRADO SER MUY EFECTIVAS CONTRA LINEAS CELULARES DE CANCER DE OVARIO. ADEMAS, TIENEN CARACTERISTICAS QUE LAS HACEN BUENAS CANDIDATAS A SER FARMACOS ANTITUMORALES EN CLINICA. POR UN LADO, LAS RIBONUCLEASAS SON SELECTIVAMENTE CITOTOXICAS PARA LAS CELULAS TUMORALES, TIENEN UN MARCADO EFECTO SOBRE LINEAS CELULARES TUMORALES RESISTENTES A MULTIPLES FARMACOS, DISMINUYEN LA EXPRESION DE LA PROTEINA DE RESISTENCIA A MULTIPLES FARMACOS P-GP Y, TAL COMO SE HA DEMOSTRADO EN UN MODELO DE CANCER DE MAMA, AFECTAN SIGNIFICATIVAMENTE LA VIABILIDAD DE LAS CELULAS MADRE TUMORALES. POR OTRO LADO, LA PROTEINA VIRAL APOPTINA ES ALTAMENTE CITOTOXICA PARA LAS CELULAS TUMORALES IN VITRO INDEPENDIENTEMENTE DE P53, DEJANDO INTACTAS LAS CELULAS SANAS.PARA LOS DOS TIPOS DE PROTEINAS HEMOS DESARROLLADO PREVIAMENTE VARIANTES MUY PROMETEDORAS PARA SER USADAS COMO FARMACOS, ESPECIALMENTE EN EL CASO DE LAS RIBONUCLEASAS. EN ESTE PROYECTO PRETENDEMOS PROFUNDIZAR EN LA CARACTERIZACION DE LOS DETERMINANTES MOLECULARES DE LA EFECTIVIDAD DE ESTAS PROTEINAS. PARA ELLO SE ESTUDIARA SU ACTIVIDAD EN CULTIVOS 2D Y 3D Y SOBRE LAS CELULAS MADRE TUMORALES. ADEMAS, YA QUE UN ALTO PORCENTAJE DE MUERTES RELACIONADAS CON EL CANCER, INCLUIDO EL DE OVARIO, SON CAUSADAS POR UNA INVASION LOCAL Y METASTASIS, SE EVALUARA EL EFECTO DE AMBAS PROTEINAS EN LA MIGRACION Y LA CAPACIDAD INVASIVA DE LAS CELULAS TUMORALES. POR OTRO LADO, SE ESTUDIARA MEDIANTE RESONANCIA MAGNETICA NUCLEAR LA INTERACCION DE LA APOPTINA CON PROTEINAS CLAVE PARA SU CITOTOXICIDAD. DIFERENTES PROBLEMAS FARMACOLOGICOS, COMO LA DIFICULTAD DE ESTAS PROTEINAS PARA CRUZAR BARRERAS BIOLOGICAS COMO LA MEMBRANA CELULAR, O LA CORTA VIDA MEDIA DETERMINADA POR SU TAMAÑO, DIFICULTAN SU EFICACIA COMO FARMACOS ANTITUMORALES. POR ELLO, Y COMO SEGUNDO GRAN OBJETIVO, QUEREMOS DESARROLLAR NUEVAS VARIANTES MAS EFICACES Y UNA ESTRATEGIA PARA SU LIBERACION EN LAS CELULAS TUMORALES UTILIZANDO NANOPARTICULAS BASADAS EN LA BOVEDA EUCARIOTA. ESTA PERMITIRIA PROTEGERLAS DE LA DEGRADACION, PROMOVER SU BIODISTRIBUCION Y FAVORECER SU ACUMULACION ESPECIFICA EN EL TUMOR. ESTAS NANOPARTICULAS PRESENTAN UN TAMAÑO OPTIMO QUE EVITA SU RAPIDA ELIMINACION Y SE PUEDEN DIRIGIR ESPECIFICAMENTE A TEJIDOS TUMORALES. LA FARMACOCINETICA, LA EFICACIA PARA DETENER EL PROCESO CANCERIGENO Y PARA INHIBIR LA METASTASIS DE LAS CONSTRUCCIONES ENCAPSULADAS QUE IN VITRO SON MAS POTENTES SE INVESTIGARA EN MODELOS DE RATON CON XENOINJERTOS ORTOTOPICOS Y LOS RESULTADOS SE COMPARARAN CON LOS OBTENIDOS CON FARMACOS ACTUALMENTE USADOS PARA EL TRATAMIENTO DEL CANCER DE OVARIO. IBONUCLEASAS\ESTRUCTURA DE PROTEINAS\ENSAYOS IN VIVO\BOVEDA EUCARIOTA\CANCER DE OVARIO\CELULAS MADRE TUMORALES\ND-RNASAS\APOPTINA