Innovating Works

SAF2010-15284

Financiado
PROTEOMICA Y ESTUDIOS CELULARES DE ESTRES OXIDATIVO Y APOPTOSIS EN ENFERMEDADES...
PROTEOMICA Y ESTUDIOS CELULARES DE ESTRES OXIDATIVO Y APOPTOSIS EN ENFERMEDADES METABOLICAS HEREDITARIAS: AVANCES EN LA FISIOPATOLOGIA Y TRATAMIENTO LAS ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO (ROS) SON NECESARIAS PARA LA FUNCION CELULAR AL ESTAR IMPLICADAS EN IMPORTANTES PROCESOS FISIOLOGICOS, SIN EMBARGO CUANDO SE PRODUCEN EN ALTAS CONCENTRACIONES O CUANDO LAS DEFENSAS ANTIOXIDANTES S... LAS ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO (ROS) SON NECESARIAS PARA LA FUNCION CELULAR AL ESTAR IMPLICADAS EN IMPORTANTES PROCESOS FISIOLOGICOS, SIN EMBARGO CUANDO SE PRODUCEN EN ALTAS CONCENTRACIONES O CUANDO LAS DEFENSAS ANTIOXIDANTES SON DEFICIENTES, PUEDEN PRODUCIR DAÑO OXIDATIVO CELULAR EL CUAL REPRESENTA UN MECANISMO FUNDAMENTAL DE ENFERMEDAD EN HUMANOS. EXISTEN EVIDENCIAS QUE INDICAN QUE LA DISFUNCION MITOCONDRIAL Y EL CONSECUENTE AUMENTO EN LA GENERACION DE ROS PUEDE CONTRIBUIR A LA NEURODEGENERACION DE LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS Y MITOCONDRIALES. SE HA DESCRITO UNA DISFUNCION MITOCONDRIAL EN ALGUNAS ENFERMEDADES METABOLICAS HEREDITARIAS (EMH) COMO SON LOS DEFECTOS EN EL METABOLISMO DE AMINOACIDOS RAMIFICADOS: JARABE DE ARCE, ACIDEMIA PROPIONICA Y ACIDURIA METILMALONICA (MMA). A PESAR DE LOS CONTINUOS AVANCES EN EL TRATAMIENTO DURANTE LOS ULTIMOS 20 AÑOS, EL CUADRO CLINICO DE ESTOS PACIENTES NO MEJORA Y MUCHOS DE ELLOS PRESENTAN UNA SINTOMATOLOGIA SEVERA, INCLUYENDO RETRASO PSICOMOTOR Y DAÑO NEURONAL. POR ELLO, LA HIPOTESIS PRINCIPAL DE NUESTRO TRABAJO SE BASA EN EL HECHO DE QUE UN AUMENTO DE ROS EN PACIENTES CON ESTAS ENFERMEDADES PUEDE CONTRIBUIR, AGRAVAR O CAUSAR EL FENOTIPO NEURONAL, COMO SE HA OBSERVADO EN OTRAS PATOLOGIAS. PARA CONFIRMAR ESTA HIPOTESIS, EL OBJETIVO PRINCIPAL DE NUESTRO TRABAJO ES EL ESTUDIO DE LOS PROCESOS DE ESTRES OXIDATIVO Y APOPTOSIS EN LINEAS CELULARES DE PACIENTES CON DEFECTOS DEL METABOLISMO DE COBALAMINAS. ESTAS PATOLOGIAS ABARCAN UN GRUPO COMPLEJO DE EMH EN LAS QUE AL MENOS 8 GENES ESTAN IMPLICADOS EN LA ABSORCION, TRANSPORTE O FUNCION DE LA VITAMINA B12. RESULTADOS PREVIOS DEL EQUIPO INVESTIGADOR MUESTRAN POR UN LADO QUE LOS FIBROBLASTOS DE LOS PACIENTES CBLB CON MMA AISLADA Y CBLC CON MMA Y HOMOCISTINURIA PRESENTAN NIVELES MUY ELEVADOS DE ROS COMPARADOS CON OTROS PACIENTES Y CONTROLES, Y QUE LA ACTIVACION DE LAS QUINASAS DE ESTRES OXIDATIVO, P38 Y JNK, ESTA INDUCIDA. ASIMISMO, ESTOS PACIENTES TAMBIEN PRESENTAN UN MAYOR PORCENTAJE DE CELULAS APOPTOTICAS Y MUESTRAN DIFERENCIAS EN CUANTO A LA ACTIVACION DE LA VIA DE APOPTOSIS: LA VIA EXTRINSECA O DE LOS RECEPTORES DE LA MUERTE CELULAR ESTA PRINCIPALMENTE ACTIVADA EN LOS PACIENTES CBLC, MIENTRAS QUE LOS CBLB PRESENTAN UNA CLARA ACTIVACION DE LA VIA INTRINSECA O MITOCONDRIAL. POR OTRO LADO, EL ANALISIS PROTEOMICO DE LAS ENFERMEDADES DE MMA Y LOS ERRORES CONGENITOS DE GLICOSILACION HA PROPORCIONADO INFORMACION IMPORTANTE EN LA FISIOPATOLOGIA DE ESTAS ENFERMEDADES, IDENTIFICANDOSE VARIAS PROTEINAS DE EXPRESION DIFERENCIAL ENTRE LAS QUE SE ENCUENTRAN LAS IMPLICADAS EN LA RESPUESTA A ESTRES OXIDATIVO. POR TODO LO ANTERIORMENTE EXPUESTO, LOS OBJETIVOS CONCRETOS QUE SE PROPONEN EN ESTE PROYECTO SON: 1) ANALISIS DEL PAPEL DE LA HOMOCISTEINA EN EL AUMENTO DE ROS Y APOPTOSIS EN PACIENTES CBLC CON MMA Y HOMOCISTINURIA Y CBLE CON HOMOCISTINURIA; 2) ESTUDIO DE LAS RUTAS DE SEÑALIZACION IMPLICADAS EN LOS PROCESOS DE ESTRES OXIDATIVO Y APOPTOSIS EN LAS LINEAS CELULARES DE PACIENTES; 3) DESARROLLO DE TERAPIAS ANTIOXIDANTES; Y 4) ANALISIS PROTEOMICO PARA LA IDENTIFICACION DE PROTEINAS DE EXPRESION DIFERENCIAL EN PACIENTES CON DISTINTAS EMH. LOS RESULTADOS PERMITIRAN ESTABLECER UNA RELACION CON EL FENOTIPO DE ESTOS PACIENTES, DETERMINAR SU RELEVANCIA EN LA FISIOPATOLOGIA DE EMH Y OFRECER NUEVAS PERSPECTIVAS TERAPEUTICAS ANTIOXIDANTES PARA ESTAS PATOLOGIAS HUMANAS LO QUE PERMITIRA UNA MEJORA EN LA CALIDAD DE VIDA DE ESTOS PACIENTES. ver más
01/01/2010
UAM
85K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2010-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 85K€
Líder del proyecto
UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Total investigadores 3183