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BFU2017-83292-R

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POTENCIACION DE LA TRANSMISION SINAPTICA POR EL RECEPTOR MGLU7. AUSENCIA DE ESTA...

POTENCIACION DE LA TRANSMISION SINAPTICA POR EL RECEPTOR MGLU7. AUSENCIA DE ESTA RESPUESTA EN UN RATON MODELO DEL SINDROME DE X FRAGIL. LA LIBERACION DE UN NEUROTRANSMISOR DEPENDE DE LA ENTRADA DE CA2+ EN EL BOTON SINAPTICO Y DEL NUMERO DE VESICULAS SINAPTICAS, VSS, PREPARADAS PARA LA FUSION, EL RECEPTOR MGLU7 REDUCE LA EXOCITOSIS PORQUE INHIBE LA ENTRADA DE CA2+,... ver más

01/01/2017

UCM

218K€

Presupuesto del proyecto: 218K€

Líder del proyecto

Universidad Complutense de Madrid No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3277

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2017-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

Universidad Complutense de Madrid No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3277

Presupuesto del proyecto 218K€

Descripción del proyecto LA LIBERACION DE UN NEUROTRANSMISOR DEPENDE DE LA ENTRADA DE CA2+ EN EL BOTON SINAPTICO Y DEL NUMERO DE VESICULAS SINAPTICAS, VSS, PREPARADAS PARA LA FUSION, EL RECEPTOR MGLU7 REDUCE LA EXOCITOSIS PORQUE INHIBE LA ENTRADA DE CA2+, SIN EMBARGO, SE DESCONOCE SI ESTE RECEPTOR MODULA LA MAQUINARIA EXOCITOTICA, MODIFICANDO EL TAMAÑO DEL RRP (DEL INGLES READILY RELEASABLE POOL) DE VESICULAS SINAPTICAS, EN UN TRABAJO PREVIO HEMOS ENCONTRADO QUE MGLU7 TAMBIEN SE ACOPLA A UNA VIA DE SEÑALIZACION QUE HIDROLIZA FOSFATIDIL INOSITOL 4,5-BISFOSFATO, PIP2, QUE POTENCIA LA TRANSMISION SINAPTICA GLUTAMATERGICA (EXCITADORA), NO OBSTANTE, DESCONOCEMOS COMO DEPENDE LA POTENCIACION POR MGLU7 DE PROTEINAS DE LA MAQUINARIA EXOCITOTICA COMO MUNC13 Y RIM Y SI ESTA RESPUESTA INTERVIENE EN LOS FENOMENOS DE PLASTICIDAD A CORTO PLAZO, MGLU7 TAMBIEN INHIBE LA TRANSMISION SINAPTICA GABAERGICA PERO SE DESCONOCE SI EL RECEPTOR POTENCIA ESTA TRANSMISION INHIBIDORA, RESPONDEREMOS A ESTAS PREGUNTAS CON EXPERIMENTOS DE ELECTROFISIOLOGIA EN RODAJAS DE HIPOCAMPO PARA MEDIR LA TRANSMISION SINAPTICA INDUCIDA (EPSC, IPSC) Y ESPONTANEA (MEPSC, MIPSC), TRAS LA ACTIVACION EXOGENA Y ENDOGENA DEL RECEPTOR MGLU7; CON PREPARACIONES DE SINAPTOSOMAS PARA MEDIR LA LIBERACION DE GLUTAMATO Y LA SEÑALIZACION DE MGLU7; CON EXPERIMENTOS DE MICROSCOPIA ELECTRONICA PARA DETERMINAR LA DISTRIBUCION DE LAS VESICULAS SINAPTICAS EN LA ZONA ACTIVA Y CON CULTIVOS CELULARES TRANSFECTADOS CON LA SONDA VGLUT1-PHLUORINA PARA DETERMINAR LA DINAMICA DEL CICLO VESICULAR Y EL TAMAÑO DEL RRP, ESTOS EXPERIMENTOS SERAN REALIZADOS CON RATONES DE GENOTIPO SALVAJE, RATONES KNOCKOUT PARA LAS PROTEINAS MGLU7, MUNC13-2, RIM1ALFA Y CON EL RATON MUTANTE MUNC13-1H567K QUE NO UNE DIACILGLICEROL, EL ESTUDIO DE ESTE CONTROL BIDIRECCIONAL AYUDARA A ENTENDER, NO SOLO LAS SEÑALES EXTRACELULARES QUE ACTIVAN LAS VIAS ENDOGENAS MODULADORAS DE LA TRANSMISION SINAPTICA, SINO TAMBIEN LAS COMPLEJAS ACCIONES SINAPTICAS DE MGLU7, EL SINDROME DE X FRAGIL ES LA CAUSA MAS COMUN DE LOS DESORDENES MENTALES HEREDITARIOS, EN EL RATON MODELO DE ESTE SINDROME QUE CARECE DE LA PROTEINA FMRP (DEL INGLES FRAGILE X MENTAL RETARDATION PROTEIN) (FMR1 KO) HEMOS OBSERVADO LA AUSENCIA DE LA POTENCIACION DE LA TRANSMISION SINAPTICA EXCITADORA POR MGLU7, QUEREMOS SABER SI LA AUSENCIA DE ESTA RESPUESTA ES DEBIDA A UN FALLO EN LA SEÑALIZACION DEL RECEPTOR O BIEN A UNA OCLUSION O DESENSIBILIZACION DE LA RESPUESTA POR CAMBIO HOMEOSTATICO COMO CONSECUENCIA DEL AUMENTO EN LOS NIVELES DE DIACILGLICEROL OBSERVADOS EN ESTOS RATONES, ASI, EL RESCATE DE LA RESPUESTA POTENCIADORA DE MGLU7 LO BUSCAREMOS TANTO MITIGANDO LOS POSIBLES EFECTOS DE UNA ACTIVACION CONSTITUTIVA DE LA VIA (REDUCCION DE LA [CA2+]E ; INHIBIDORES DE FOSFOLIPASA C) COMO REFORZANDO LA SEÑALIZACION DE LA MISMA (AUMENTO DE [CA2+]E ; INHIBICION DE LA ENZIMA CATABOLICA DEL DIACILGLICEROL, DIACILGLICEROL LIPASA), UNA VEZ ENCONTRADA UNA ESTRATEGIA DE RESCATE DE LA RESPUESTA POTENCIADORA DE MGLU7 ESTUDIAREMOS SU CAPACIDAD PARA CORREGIR EL FENOTIPO DEL ANIMAL EN CUANTO A SU DEFICIT DE INTERACCION SOCIAL, ALTERACIONES COGNITIVAS E HIPERACTIVIDAD TRANSMISIÓN SINÁPTICA\SC-CA1\MGLU7\LIBERACIÓN GLUTAMATO\VGLUT1-PHLUORINA\MUNC13-1\MUNC13-2\FMR1 KO\RIM1 ALFA

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