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PID2020-113634RB-C21

Financiado

PATOGENESIS DEL ANEURISMA AORTICO Y ESTRES OXIDATIVO EN EL SINDROME DE MARFAN

EVIDENCIAS CLINICAS Y EXPERIMENTALES INDICAN UNA ASOCIACION FISIOPATOLOGICA ENTRE LA AORTA Y EL CEREBRO EN EL SINDROME DE MARFAN (MFS), LAS ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO (ROS) Y EL ESTRES REDOX PARTICIPAN EN LA PATOLOGIA CARDIO Y... ver más

01/01/2020

182K€

Presupuesto del proyecto: 182K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 328

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Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA

Total investigadores 328

Presupuesto del proyecto 182K€

Descripción del proyecto EVIDENCIAS CLINICAS Y EXPERIMENTALES INDICAN UNA ASOCIACION FISIOPATOLOGICA ENTRE LA AORTA Y EL CEREBRO EN EL SINDROME DE MARFAN (MFS), LAS ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO (ROS) Y EL ESTRES REDOX PARTICIPAN EN LA PATOLOGIA CARDIO Y NEUROVASCULAR DE MFS, CON ANTERIORIDAD DEMOSTRAMOS QUE LA NADPH OXIDASA NOX4 (QUE GENERA H2O2) SE SOBREEXPRESA EN LA AORTA DE PACIENTES Y RATONES MFS, ADEMAS, UN MODELO DE RATON MFS QUE CARECE DE NOX4 MOSTRO UNA REDUCCION DEL ANEURISMA AORTICO Y MENORES DISFUNCIONES DE LA ARTERIA CEREBRAL MEDIA, SIN EMBARGO, HAY QUE TENER PRESENTE QUE LA XANTINA OXIREDUCTASA (XOR) ES OTRA FUENTE IMPORTANTE DE ESTRES REDOX CUYA ACTIVIDAD GENERA ACIDO URICO (UA) Y ANION SUPEROXIDO (O2-), EL CUAL A SU VEZ PUEDE SER TRANSMUTADO A H2O2 POR LA SOD, DE ESTA MANERA, EL AUMENTO DE ROS Y ESTRES REDOX ASOCIADO A LAS (SOBRE)ACTIVIDADES DE NOX4 Y XOR PODRIAN CONTRIBUIR CONJUNTAMENTE A LAS LESIONES AORTICAS Y NEUROVASCULARES EN EL MFS, POR LO TANTO, EL OBJETIVO PRINCIPAL DE ESTE PROYECTO COORDINADO ES COMPRENDER LA CONTRIBUCION DE UA Y DEL O2- /H2O2 EN LA PROGRESION DEL ANEURISMA AORTICO Y EN LAS LESIONES NEUROVASCULARES (ACCIDENTE CEREBROVASCULAR) EN MFS, ESTE ULTIMO ES IMPORTANTE RIESGO SECUNDARIO QUE APARECE CON EL EL AUMENTO DE LA VIDA MEDIA DE LOS PACIENTES QUE HAN SIDO SOMETIDOS A UNA EXITOSA CIRUGIA REPARADORA, RESULTADOS PRELIMINARES EN EL PLASMA DE PACIENTES MFS MOSTRARON NIVELES PLASMATICOS MAS ALTOS DE UA Y H2O2, EN ESTE PROYECTO EVALUAREMOS EL EFECTO DEL ALOPURINOL (INHIBIDOR COMPETITIVO DE XOR) EN LA FORMACION/PROGRESION DEL ANEURISMA Y EL ACCIDENTE CEREBROVASCULAR EN LOS MISMOS RATONES MFS, RESULTADOS PRELIMINARES CON ALOPURINOL MUESTRAN QUE HAY UNA REDUCCION DEL ANEURISMA AORTICO, PARA DESCUBRIR EL IMPACTO REAL DEL AUMENTO DE UA EN MFS, INCREMENTAREMOS EXPERIMENTALMENTE LOS NIVELES DE UA UTILIZANDO APROXIMACIONES GENETICAS Y FARMACOLOGICAS, PARA EL PRIMERO GENERAREMOS UN RATON MFS QUE CARECE PARCIALMENTE DEL GEN URICASA (UOX+/-); PARA EL SEGUNDO, LOS TRATAREMOS CON PROBENECID, LA URICASA PERMITE EL PASO DE UA A ALANTOINA; EL PROBENECID ES UN INHIBIDOR DEL TRANSPORTADOR RENAL URAT-1, EL CUAL ES NECESARIO PARA LA ABSORCION RENAL DE URATO, EN TODOS ESTOS MODELOS EXPERIMENTALES SE EVALUARA LA DILATACION AORTICA MEDIANTE ECOCARDIOGRAFIA, INMUNOHISTOQUIMICA Y TECNICAS BASICAS BIOQUIMICAS Y MOLECULARES, ADEMAS, LA AORTA Y LAS ARTERIAS CEREBRALES MEDIAS SERAN SOMETIDAS A MIOGRAFIA PARA ESTUDIAR LAS PROPIEDADES FUNCIONALES Y ESTRUCTURALES, ADEMAS DE UA, TAMBIEN SE EVALUARAN LOS NIVELES DE O2- Y H2O2 EN PLASMA Y TEJIDO AORTICO EN RATONES Y PACIENTES MARFAN, EN PACIENTES, TAMBIEN HEMOS OBSERVADO UNA CORRELACION POSITIVA ENTRE EL DIAMETRO AORTICO/Z-SCORE Y LOS NIVELES PLASMATICOS DE H2O2, LO QUE SUGIERE SU POTENCIAL EMPLEO COMO BIOMARCADOR DE PROGRESION DE LA DILATACION AORTICA, EN COLABORACION CON MEDICOS DE LA UNIDAD MARFAN DEL HOSPITAL VALLE HEBRON, EVALUAREMOS ESTA ROS Y OTROS MARCADORES DE ESTRES OXIDATIVO COMO POSIBLE INDICADORES DE PRONOSTICO Y MARCADOR DE ESTADIFICACION DE RIESGO DE ANEURISMA/DISECCION/RUPTURA AORTICA, ESTE ES UN PROYECTO COORDINADO CON UNA PARTE DE INVESTIGACION BASICA CUYO OBJETIVO ES DESCUBRIR DEFINITIVAMENTE QUE MOLECULAS REDOX ASOCIADAS AL ESTRES (XOR, UA Y ALGUNAS ROS) CONTRIBUYEN A LA ALTERACION DEL EJE AORTA-CEREBRO EN MFS Y OTRA PARTE DE INVESTIGACION TRANSLACIONAL QUE VA A SERVIR DE ANTESALA PARA EL FUTURO USO EN LA PRACTICA CLINICA DE FARMACOS QUE INTERFIEREN EN EL ACIDO URICO O LA FORMACION DE H2O2, ESTRES OXIDATIVO\AORTA\ANEURISMA\ICTUS\ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO\FIBRILINA\ELASTINA\TEJIDO CONJUNTIVO\SINDROME DE MARFAN\TGF-BETA

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