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SAF2014-52813-R

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PARTICIPACION DE PDK1 EN LAS RESPUESTAS A PI3K DURANTE EL DESARROLLO NEURONAL DE...

PARTICIPACION DE PDK1 EN LAS RESPUESTAS A PI3K DURANTE EL DESARROLLO NEURONAL DEFINIDA MEDIANTE EL ANALISIS DE RATONES KNOCK-IN DE PDK1: IMPLICACION EN PATOLOGIA MENTAL LA FINALIDAD DE ESTE PROYECTO ES DEFINIR LA CONTRIBUCION DE PDK1 EN LAS RESPUESTAS A LA ACTIVACION DE LA VIA DE LA PI3K DURANTE EL DESARROLLO NEURONAL, Y EXPLORAR SU PARTICIPACION EN PATOLOGIAS NEURODEGENERATIVAS, PARA ELLO SE EST... ver más

01/01/2014

UAB

145K€

Presupuesto del proyecto: 145K€

Líder del proyecto

UNIVERSITAT AUTÒNOMA DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 1265

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2014-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSITAT AUTÒNOMA DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 1265

Presupuesto del proyecto 145K€

Descripción del proyecto LA FINALIDAD DE ESTE PROYECTO ES DEFINIR LA CONTRIBUCION DE PDK1 EN LAS RESPUESTAS A LA ACTIVACION DE LA VIA DE LA PI3K DURANTE EL DESARROLLO NEURONAL, Y EXPLORAR SU PARTICIPACION EN PATOLOGIAS NEURODEGENERATIVAS, PARA ELLO SE ESTUDIAN DOS LINEAS DE RATON KNOCK-IN QUE EXPRESAN LA MUTACION PUNTUAL DE PDK1 K465E EN EL PH-DOMAIN, QUE IMPIDE LA ACTIVACION DE AKT, O EL MUTANTE PDK1 L155E EN EL DOMINIO PIF-POCKET, INCAPAZ DE ACTIVAR EL RESTO DE DIANAS DE PDK1 (S6K, SGK, RSK, PKC), PUBLICAMOS COMO EN EL RATON PDK1 K465E LA BAJA ACTIVACION DE AKT NO RESULTO LIMITANTE PARA LA SUPERVIVENCIA NEURONAL, PERO SI CAUSO ALTERACIONES EN EL PROGRAMA DE DIFERENCIACION NEURONAL QUE NO SE TRADUJERON SIN EMBARGO EN FENOTIPOS ADVERSOS, POR CONTRA, LA MUTACION PDK1 L155E RESULTO TAMBIEN PERMISIVA CON RESPECTO A LA SUPERVIVENCIA, PERO COMPROMETIO SEVERAMENTE LA CAPACIDAD DE LAS NEURONAS DE POLARIZAR, EXTENDER AXONES Y MIGRAR, RESULTANDO EN UN DESORDEN CONDUCTUAL SEVERO, ESTOS RESULTADOS PONEN DE MANIFIESTO LA RELEVANCIA DE LAS OTRAS QUINASAS REGULADAS POR PDK1 AL MARGEN DE AKT EN EL CONTROL DE LAS RESPUESTAS NEURONALES DICTADAS POR PI3K QUE RIGEN EL DESARROLLO DEL CEREBRO, UN DESTACADO ESTUDIO RECIENTE MUESTRA COMO LA ACTIVIDAD DE PDK1 ESTA AUMENTADA EN MUESTRAS DE PACIENTES CON ALZHEIMER, Y COMO LA INHIBICION DE PDK1 MITIGA LA PATOLOGIA DE ALZHEIMER Y LOS DEFICITS COGNITIVOS EN RATONES MODELO 3XTG-AD, DESAFORTUNADAMENTE, LOS RATONES MUEREN TRAS CINCO MESES DE TRATAMIENTO DEBIDO A LA TOXICIDAD DEL FARMACO, DADAS LAS DIFERENCIAS EN LOS FENOTIPOS DE LOS RATONES MUTANTES DE PDK1 ANTES DESCRITOS, POSTULO AQUI QUE LOS EFECTOS BENEFICIOSOS DE LA INHIBICION DE PDK1 SERIAN DEBIDOS A UNA INHIBICION PARCIAL DE AKT, MIENTRAS QUE LA INHIBICION DEL RESTO DE DIANAS DE PDK1 SERIA RESPONSABLE DE LA TOXICIDAD, POR ELLOS PROPONGO LOS SIGUIENTES OBJETIVOS:1) DEFINIR LAS DIANAS DE PDK1 QUE CONTROLAN LA SUPERVIVENCIA NEURONAL, DADO QUE LA VIA DE LA PI3K/PDK1/AKT CONTROLA LA SUPERVIVENCIA NEURONAL, PERO LAS RESPUESTAS DE SUPERVIVENCIA NO RESULTAN AFECTADAS POR NINGUNA DE LAS DOS MUTACIONES DE PDK1 ANALIZADAS, ESTE HECHO INDICARIA O QUE LA ACTIVACION MARGINAL DE AKT QUE SE OBSERVA EN EL RATON PDK1 K465E FUERA SUFICIENTE PARA MANTENER LA VIABILIDAD NEURONAL, O QUE OTROS SUBSTRATOS DE PDK1 COOPERARIAN CON AKT EN LAS FUNCIONES NEUROPROTECTORAS DE ESTA VIA, SE ANALIZARA POR ELLO LA CONTRIBUCION DE CADA UNA DE LAS TRES ISOFORMAS DE AKT EN COMPARACION CON OTRAS DIANAS DE PDK1 A LA SUPERVIVENCIA NEURONAL DEL RATON PDK1 K465E,2) IDENTIFICAR LOS SUBSTRATOS DE PDK1 QUE CONTROLAN LA DIFERENCIACION NEURONAL, EN EL RATON PDK1 K465E, LA ACTIVACION DE MTORC1 MEDIADA POR AKT ESTA PARCIALMENTE INHIBIDA, LO QUE PROVOCA UN DEFECTO DE POLARIZACION Y CRECIMIENTO AXONAL, DADO QUE LA MUTACION PDK1 L155E BLOQUEA S6K, QUE ESTA REGULADA POR MTORC1, PERO NO AKT, QUE REGULA A MTORC1, PROVOCANDO DEFECTOS DE DIFERENCIACION MAS SEVEROS, SE EXPLORARA LA FUNCION DE S6K EN LA DIFERENCIACION NEURONAL, 3) DEFINIR LA IMPLICACION DE LAS DIANAS DE PDK1 EN PATOLOGIA DE ALZHEIMER, SE ESTUDIARA SI LOS RATONES PDK1 K465E Y PDK1 L155E ESTAN PROTEGIDOS CONTRA ESTA PATOLOGIA, PARA ELLO SE INYECTARA EL PEPTIDO BETA-AMILOIDE (1-42) EN EL CEREBRO DE RATONES MUTANTES PARA PDK1 Y CONTROL, Y SE ANALIZARAN LAS CONSECUENCIAS PATOLOGICAS Y COGNITIVAS, DEPENDIENDO DEL RESULTADO, SE CRUZARAN LOS RATONES KNOCK-IN DE PDK1 CON EL RATON 3XTG-AD, Y SE EVALUARAN TANTO LA ANATOMOPATOLOGIA CEREBRAL COMO LOS DEFICITS COGNITIVOS, PI3K\PDK1\PKB/AKT\SUPERVIVENCIA Y DIFERENCIACIÓN NEURONALE\RATON KNOCK-IN\ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

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