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SAF2014-52225-R

Financiado
PAPEL DEL TLR4 PLAQUETARIO EN EL ICTUS
EN LOS PAISES OCCIDENTALES, EL ICTUS ES LA SEGUNDA-TERCERA CAUSA DE MUERTE (PRIMERA CAUSA EN ESPAÑA), LA SEGUNDA CAUSA DE DEMENCIA, Y LA PRINCIPAL CAUSA DE DISCAPACIDAD GRAVE ENTRE LOS ADULTOS, A PESAR DE ESTOS DATOS, EL MANEJO TE... EN LOS PAISES OCCIDENTALES, EL ICTUS ES LA SEGUNDA-TERCERA CAUSA DE MUERTE (PRIMERA CAUSA EN ESPAÑA), LA SEGUNDA CAUSA DE DEMENCIA, Y LA PRINCIPAL CAUSA DE DISCAPACIDAD GRAVE ENTRE LOS ADULTOS, A PESAR DE ESTOS DATOS, EL MANEJO TERAPEUTICO EN ESTOS PACIENTES ESTA LIMITADO A LA MERA RECANALIZACION DE LAS ARTERIAS OBSTRUIDAS CON EL TRATAMIENTO FIBRINOLITICO (SOLO UTIL ENTRE EL 5-10% DE LOS PACIENTES), Y A LA PREVENCION DE NUEVOS EPISODIOS,EL PRESENTE PROYECTO ES LA EXTENSION DE NUESTRAS PROPUESTAS ANTERIORES (SAF2005-05960, SAF2008-03122, SAF2011-23354), QUE HAN PERMITIDO OBTENER LOS SIGUIENTES RESULTADOS: I) TLR4 ESTA IMPLICADO EN EL DAÑO CEREBRAL AGUDO (CASO ET AL, CIRCULATION 2007 ) Y EN EL FENOMENO CONOCIDO COMO TOLERANCIA ISQUEMICA (PRADILLO ET AL, J NEUROCHEM 2009),; II) TLR4 ESTA IMPLICADO EN EL DAÑO DE LA BARRERA HEMATOENCEFALICA QUE INDUCE TRANSFORMACION HEMORRAGICA -TH- (MORAGA ET AL, MS EN PREPARACION),; III) TLR4 DESEMPEÑA UN PAPEL IMPORTANTE EN PACIENTES CON DIFERENTES PATOLOGIAS (BUSTAMANTE ET AL, ANN NEUROL 2011) Y IV) HEMOS DESARROLLADO NUEVOS APTAMEROS CONTRA TLR4, QUE HAN SIDO PATENTADOS (NUMERO DE REGISTRO: P201430955, JUNIO DE 2014), EN ESTE CONTEXTO, HAY VARIAS LINEAS DE EVIDENCIA QUE SUGIEREN QUE TLR4 ES UNA DIANA TERAPEUTICA DE INTERES CLINICO EN EL ICTUS, NOSOTROS PENSAMOS QUE TLR4 Y EN PARTICULAR EL TLR4 PLAQUETARIO DESEMPEÑA FUNCIONES IMPORTANTES EN EL ICTUS Y, POR TANTO, LOS FARMACOS QUE ACTUAN SOBRE TLR4 (APTAMEROS) SERIAN UTILES COMO HERRAMIENTAS TERAPEUTICAS PARA ESTA ENFERMEDAD, DE HECHO, CREEMOS QUE TLR4 MODULA EL PROCESO DE INFILTRACION (NEUTROFILOS) QUE TIENE LUGAR DESPUES DEL ICTUS Y QUE ESTA INFILTRACION ES CAUSA MAS QUE CONSECUENCIA DEL DAÑO VASCULAR, TAMBIEN CREEMOS QUE EL TLR4 PLAQUETARIO (QUE ES ESENCIAL PARA PRODUCIR NETS) ESTA IMPLICADO EN EL DAÑO VASCULAR, EN LA INICIACION DE LA TRANSFORMACION HEMORRAGICA Y EN LA EFICACIA DE LA TERAPIA TROMBOLITICA, CURIOSAMENTE, TLR4 TAMBIEN DESEMPEÑA FUNCIONES DURANTE LA FASE CRONICA DEL ICTUS, PROMOVIENDO NEUROGENESIS,PARA COMPROBAR ESTA HIPOTESIS Y PARA ESTUDIAR ALGUNOS DE LOS ASPECTOS QUE AUN ESTAN INEXPLORADOS, PROPONEMOS CUATRO OBJETIVOS PRINCIPALES: I) EXPLORAR EL PAPEL DE TLR4 EN LA INFILTRACION/DAÑO TISULAR QUE SE PRODUCE TRAS UN ICTUS, II) ESTUDIAR EL PAPEL DE TLR4 Y DE LA FORMACION DE NETS INDUCIDO POR LAS PLAQUETAS EN EL DAÑO VASCULAR TRAS UN ICTUS, III) ESTABLECER LA IMPLICACION DEL TLR4 PLAQUETARIO Y DE LA FORMACION DE NETS INDUCIDO POR LAS PLAQUETAS EN LA EFICACIA DEL TRATAMIENTO TROMBOLITICO Y IV) DETERMINAR LOS MECANISMOS POR LOS QUE TLR4 MODULA LA PROCESO DE NEUROGENESIS TRAS UN ICTUS, EN CADA OBJETIVO, SE UTILIZARAN LOS APTAMEROS PATENTADOS PARA CONFIRMAR LOS RESULTADOS Y PARA COMPROBAR LA UTILIDAD / EFICACIA DE ESTOS NUEVOS MEDICAMENTOS, TAMBIEN HEMOS DISEÑADO DOS ESTUDIOS CLINICOS PILOTO CON PACIENTES CON ICTUS TRATADOS CON TPA QUE NO RESPONDEN AL TRATAMIENTO TROMBOLITICO Y CON PACIENTES CON ICTUS QUE DESARROLLARON TRANSFORMACION HEMORRAGICA, LO QUE NOS PERMITARA CONFIRMAR NUESTROS RESULTADOS EXPERIMENTALES Y PONER DE MANIFIESTO LA IMPORTANCIA CLINICA DE ESTE PROYECTO, SE UTILIZARAN ANIMALES CONTROLES (TLR4LOXP/LOXP), RATONES KNOCKOUT TLR4 (C57BL/10SCCR) Y RATONES KO ESPECIFICOS PARA TLR4 PLAQUETARIO (TLR4LOXP/PF4-CRE), ESTOS ANIMALES SERAN EXPUESTOS A UN MODELO PERMANENTE DE ISQUEMIA FOCAL (PMCAO) Y A UN MODELO DE HT CAUSADA POR LA ADMINISTRACION TARDIA DE T-PA, ICTUS\INMUNIDAD\NEUROGÉNESIS\NEUTRÓFILO\PLAQUETA\TOLL-LIKE RECEPTOR ver más
01/01/2014
FUNDACION PARA LA...
303K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2014-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 303K€
Líder del proyecto
FUNDACION PARA LA INVESTIGACION BIOMEDICA DEL... Actividades auxiliares a la educación asociacion
Perfil tecnológico TRL 4-5 50K