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SAF2008-04800

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PAPEL DEL SAME EN LA FISIOLOGIA Y PATOFISIOLOGIA HEPATICA

LAS DOS PRIMERAS REACCIONES EN EL METABOLISMO DE LA METIONINA EN MAMIFEROS IMPLICAN LA SINTESIS DE S-ADENOSILMETIONINA (SAME) Y LA TRANSFERENCIA DEL GRUPO METILO A UN GRAN NUMERO DE SUSTRATOS (DNA, RNA, PROTEINAS, GLICINA Y FOSFAT... ver más

01/01/2008

ASOCIACION CENTRO...

296K€

Presupuesto del proyecto: 296K€

Líder del proyecto

ASOCIACION CENTRO DE INVESTIGACION COOPERATIV... Actividades de organizaciones profesionales asociacion

TRL 4-5 | 50K€

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Líder del proyecto

ASOCIACION CENTRO DE INVESTIGACION COOPERATIV... Actividades de organizaciones profesionales asociacion

TRL 4-5 | 50K€

Presupuesto del proyecto 296K€

Descripción del proyecto LAS DOS PRIMERAS REACCIONES EN EL METABOLISMO DE LA METIONINA EN MAMIFEROS IMPLICAN LA SINTESIS DE S-ADENOSILMETIONINA (SAME) Y LA TRANSFERENCIA DEL GRUPO METILO A UN GRAN NUMERO DE SUSTRATOS (DNA, RNA, PROTEINAS, GLICINA Y FOSFATIDILETANOLAMINA),LA METIONINA ADENOSILTRANSFERASA (MAT) ES LA ENZIMA RESPONSABLE DE LA CONVERSION DE METIONINA Y ATP A SAME,EXISTEN DOS GENES (MAT1A Y MAT2A) QUE CODIFICAN PARA MAT, SIENDO MAT1A LA FORMA ESPECIFICA EN EL HIGADO ADULTO,SE HA DEMOSTRADO QUE PACIENTES QUE SUFREN CIRROSIS HEPATICA PRESENTAN REDUCCION EN LOS NIVELES DE MAT1A Y SAME,EXISTE UN AMPLIO NUMERO DE METILTRANSFERASAS DEPENDIENTES DE SAME PERO LA METILACION DE GLICINA POR LA GLICINA N METILTRANSFERASA (GNMT) Y LA FORMACION DE SARCOSINA (N-METILGLICINA) ES LA REACCION PRINCIPAL EN EL PROCESO DE TRANSMETILACION,GNMT SE EXPRESA PREFERENCIALMENTE EN EL HIGADO, Y SUS NIVELES SE VEN REDUCIDOS EN PACIENTES CON RIESGO A DESARROLLAR CARCINOMA HEPATOCELULAR,NIÑOS CON MUTACIONES EN GNMT PRESENTAN RIESGO DE DESARROLLAR DAÑO HEPATICO,HEMOS GENERADO UN RATON CON UNA DEFICIENCIA CRONICA EN SAME (MAT1A-KO), CARACTERIZADO POR DESARROLLAR DE FORMA ESPONTANEA ESTEATOHEPATITIS Y HEPATOCARCINOMA,ADICIONALMENTE, HEMOS CREADO UN MODELO DE RATON DEFICIENTE EN GNMT (GNMT-KO) QUE CON UNOS NIVELES MUY ELEVADOS DE SAME DESARROLLA IGUAL QUE EN EL CASO ANTERIOR HIGADO GRASO, TUMORES, ADEMAS DE FIBROSIS,SAME REGULA LA PROLIFERACION, LA MUERTE DEL HEPATOCITO, Y LA RESPUESTA INFLAMATORIA Y ANTIOXIDANTE,EN LOS ULTIMOS AÑOS, HEMOS IDENTIFICADO ALGUNO DE LOS MECANISMOS MOLECULARES POR LOS QUE SAME ES CAPAZ DE REGULAR ESTAS RESPUESTAS Y LAS DIANAS RESPONSABLES DE LAS ALTERACIONES OBSERVADAS EN EL METABOLISMO LIPIDICO Y EN LA RESPUESTA PROLIFERATIVA EN LOS MODELOS DE RATON MAT1A Y GNMT,EL PRESENTE PROYECTO ES UNA EXTENSION LOGICA DE NUESTRO TRABAJO PREVIO Y TIENE COMO PRINCIPAL OBJETIVO DEFINIR MEJOR EL PAPEL DE SAME EN LA BIOLOGIA Y PATOBIOLOGIA DEL HIGADO, ESTE PROYECTO TIENE TRES OBJETIVOS: 1) EXAMINAR COMO SAME INHIBE LA PROLIFERACION DE LOS HEPATOCITOS MEDIADA POR HGF,LA PROLIFERACION DE LOS HEPATOCITOS REQUIERE LA ACTIVACION POR EL HGF DE LA PROTEINA KINASA ACTIVADA POR AMP (AMPK), NUESTROS NUEVOS DATOS INDICAN LA EXISTENCIA DE UN CROSS-TALK ENTRE LA AMPK Y LA OXIDO NITRICO SINTASA ENDOTELIAL (ENOS) E INDUCIBLE (INOS), DE GRAN IMPORTANCIA PARA LA PROLIFERACION DE LOS HEPATOCITOS, REGULADA POR HGF Y SAME, EN ESTE PROYECTO VAMOS A DETERMINAR COMO SAME REGULA ESTA NUEVA RUTA;2) HEMOS AISLADO UNA LINEA CELULAR CANCEROSA A PARTIR DE TUMORES HEPATICOS DE RATONES MAT1A-KO, NUESTRO OBJETIVO ES CARACTERIZAR ESTA LINEA CELULAR PARA ENTENDER MEJOR COMO SE DESARROLLAN LOS TUMORES DE HIGADO EN ESTOS ANIMALES,ESTE OBJETIVO ES DE GRAN RELEVANCIA PARA LOS PACIENTES CON CIRROSIS HEPATICA, UNA SITUACION EN LA QUE LA EXPRESION DE MAT1A ESTA A MENUDO REDUCIDA O AUSENTE, Y EN DONDE EL RIESGO DE DESARROLLAR HCC ES ELEVADO;Y 3) IDENTIFICAR LOS MECANISMOS POR LOS QUE LA ALTERACION DEL METABOLISMO DE SAME PRODUCE ENFERMEDAD HEPATICA, TANTO EL AUMENTO COMO LA DISMINUCION CRONICA DE SAME HEPATICO INDUCEN LA APARICION DE HIGADO GRASO Y HCC, INVESTIGAREMOS LOS MECANISMOS DE APARICION DE LESION HEPATICA EN LOS RATONES GNMT-KO Y COMPARAREMOS LOS RESULTADOS CON EL MODELO MAT1A,EL CUMPLIMIENTO CON EXITO DE LOS OBJETIVOS MEJORARA NOTABLEMENTE NUESTRO CONOCIMIENTO SOBRE EL PAPEL DE SAME EN FISIOPATOLOGIA HEPATICA, Y AYUDARA A LA IDENTIFICACION DE PACIENTES QUE PUEDAN BENEFICIARSE DE ESTE NUEVO CONOCIMIENTO Hígado\patología\SAMe\metilación\hepatocarcinoma\HuR\AMPK\LKB1

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