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BFU2017-82716-P

Financiado
PAPEL DE STIM1 EN DIFERENCIACION NEURONAL Y NEURODEGENERACION: ACTIVIDADES NO CA...
PAPEL DE STIM1 EN DIFERENCIACION NEURONAL Y NEURODEGENERACION: ACTIVIDADES NO CANONICAS DE STIM1 STIM1 ES UNA PROTEINA TRANSMEMBRANAL DE TIPO I LOCALIZADA EN LA MEMBRANA DEL RETICULO ENDOPLASMATICO (RE) CON UN PAPEL ESENCIAL EN EL CONTROL DEL TRANSPORTE DE CA2+ A TRAVES DE LA MEMBRANA PLASMATICA (MP) Y POR TANTO DE LA SEÑALIZ... STIM1 ES UNA PROTEINA TRANSMEMBRANAL DE TIPO I LOCALIZADA EN LA MEMBRANA DEL RETICULO ENDOPLASMATICO (RE) CON UN PAPEL ESENCIAL EN EL CONTROL DEL TRANSPORTE DE CA2+ A TRAVES DE LA MEMBRANA PLASMATICA (MP) Y POR TANTO DE LA SEÑALIZACION INTRACELULAR DEPENDIENTE DE CA2+, CON SU DOMINIO EF-HAND SENSIBLE A CA2+ ACTUA COMO SENSOR DE LOS NIVELES DE CA2+ DENTRO DEL RE, DE MODO QUE ESTIMULOS QUE INICIEN UNA DEPLECION DE LOS NIVELES DE CA2+ INTRALUMINALES ACTIVAN UN CAMBIO CONFORMACIONAL EN STIM1 QUE LE PERMITE SU OLIGOMERIZACION Y TRASLOCACION HASTA YUXTAPOSICIONES RE-MP, DONDE SE UNE FISICAMENTE A DIFERENTES CANALES DE MEMBRANA PLASMATICA, LO QUE CONDUCE A LA ACTIVACION DE LOS MISMOS Y A LA ACTIVACION DE LA DENOMINADA "ENTRADA DE CA2+ REGULADA POR DEPOSITOS INTRACELULARES" (STORE-OPERATED CA2+ ENTRY, SOCE), POR TODO ELLO, STIM1 REGULA NUMEROSOS PROCESOS TALES COMO EXPRESION GENICA, PROLIFERACION, MIGRACION, Y METASTASIS DE CELULAS TUMORALES MEDIANTE SU ACTIVIDAD CANONICA, ES DECIR, EL CONTROL DEL INFLUJO DE CA2+ A TRAVES DE CANALES SOC (STORE-OPERATED CA2+ CHANNELS),AUNQUE EL PAPEL DE STIM1 EN LA FUNCION NEURONAL NO ESTA DEL TODO CLARO, EXISTEN EVIDENCIAS RECIENTES QUE CONFIEREN UNA FUNCION RELEVANTE A STIM1 EN EL DESARROLLO NEURONAL Y LA ACTIVIDAD NEURONAL, UNA CONTRIBUCION RELEVANTE EN ESTE CAMPO FUE LA DESCRIPCION DE QUE STIM1 INHIBE CANALES DE CA2+ REGULADOS POR VOLTAJE (VOCC), COMO CAV1,2, EN CELULAS SH-SY5Y, DE MODO QUE LA UNION DIRECTA A CAV1,2 CONDUCE A SU INHIBICION Y A LA INTERNALIZACION DEL CANAL DESDE LA MEMBRANA PLASMATICA, DE FORMA SIMILAR, STIM1 TAMBIEN INHIBE CANALES CAV3,1 EN CELULAS DE MUSCULO CARDIACO HL-1, REDUCIENDO LA EXPRESION DE VOCCS DE TIPO T, POR TODO ELLO NO DEBE EXTRAÑAR QUE UNA DISMINUCION EN LOS NIVELES DE STIM1 PUEDA ORIGINAR DIFERENTES PATOLOGIAS EN CELULAS Y TEJIDOS EXCITABLES, DE HECHO, SE HA SUGERIDO QUE STIM1 PUEDE SER SUSTRATO DE LA GAMMA-SECRETASA (QUE PROCESA LA PROTEINA PRECURSORA AMILOIDEA, APP) DE MODO QUE CELULAS SH-SY5Y QUE EXPRESAN MUTANTES DE PRESENILINA 1 (PSEN1) MUESTRAN UNA DISMINUCION DE STIM1 Y DE SOCE, ADEMAS, SE HA DESCRITO ESTA INTERACCION STIM1-GAMMA SECRETASA EN FIBROBLASTOS DE PACIENTES CON ALZHEIMER FAMILIAR (FAD), ASI COMO EN NEURONAS CORTICALES DE RATONES TRANSGENICOS CON ESTAS MUTACIONES EN PSEN1, POR ULTIMO, CULTIVOS PROLONGADOS DE NEURONAS DE HIPOCAMPO, CON OBJETO DE MIMETIZAR UN ENVEJECIMIENTO IN VITRO, LLEVABAN ASOCIADOS UNA DISMINUCION DE STIM1, ORAI1 Y SOCE,POR TODO ELLO, EL OBJETIVO PRINCIPAL DE ESTE PROYECTO ES EL ESTUDIO DEL PAPEL DE STIM1 EN LA DIFERENCIACION NEURONAL Y DURANTE LA NEURODEGENERACION, CON ESPECIAL ATENCION A: (1) EL PAPEL DE STIM1 EN LA REGULACION A NIVEL TRANSCRIPCIONAL, TRADUCCIONAL Y FUNCIONAL DE CANALES DE CA2+ DE MEMBRANA PLASMATICA, RE Y MITOCONDRIA; (2) FUNCION DE STIM1 COMO REGULADOR DIRECTO DE LA DIFERENCIACION NEURONAL EN SISTEMAS IN VITRO EMPLEANDO LINEAS DE NEUROBLASTOMA E IPSC; (3) DEFINICION DE LA FUNCION DEL DOMINIO CITOSOLICO DE STIM1 DURANTE DIFERENCIACION Y NEURODEGENERACION, EN AUSENCIA DE DOMINIOS DE UNION A CA2+, ES DECIR ACTIVIDADES "NO CANONICAS" DE STIM1; (4) IDENTIFICACION DE ACTIVIDADES NO CANONICAS EN NEURONAS DIFERENCIADAS DE IPSC DERIVADAS DE PACIENTES CON MUTACIONES EN PSEN1 Y DIAGNOSTICADOS COMO AFECTOS DE ALZHEIMER, CON TODO ELLO PRETENDEMOS CONOCER EN DETALLE LA FUNCION FISIOLOGICA DE STIM1 EN ESTOS PROCESOS Y VALORAR LA POSIBILIDAD DE QUE STIM1 Y/O SOCE CONTITUYAN UNA DIANA TERAPEUTICA EN ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS, STIM1\DIFERENCIACIÓN\NEURODEGENERACIÓN\CRISPR\IPSC\TRANSCRIPTÓMICA\SEÑALIZACIÓN CELULAR ver más
01/01/2017
UNEX
145K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2017-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 145K€
Líder del proyecto
UNIVERSIDAD DE EXTREMADURA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Total investigadores 803