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BFU2014-52401-P

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MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALES DE STIM1 Y ORAI1: IMPLICACIONES FISIOLOGICAS Y...

MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALES DE STIM1 Y ORAI1: IMPLICACIONES FISIOLOGICAS Y PATOLOGICAS LA SEÑALIZACION INTRACELULAR DEPENDIENTE DE CA2+ REPRESENTA UN MECANISMO DE CONTROL DE NUMEROSOS EVENTOS CELULARES, EN ESTE SENTIDO EL COMPLEJO FORMADO POR LAS PROTEINAS STIM1 Y ORAI1 RESULTA ESENCIAL PARA EL CONTROL DEL INFLUJO D... ver más

01/01/2014

UNEX

157K€

Presupuesto del proyecto: 157K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE EXTREMADURA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 803

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2014-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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UNEX

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE EXTREMADURA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 803

Presupuesto del proyecto 157K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto LA SEÑALIZACION INTRACELULAR DEPENDIENTE DE CA2+ REPRESENTA UN MECANISMO DE CONTROL DE NUMEROSOS EVENTOS CELULARES, EN ESTE SENTIDO EL COMPLEJO FORMADO POR LAS PROTEINAS STIM1 Y ORAI1 RESULTA ESENCIAL PARA EL CONTROL DEL INFLUJO DE CA2+ Y POR LO TANTO PARA EL CONTROL DE LOS NIVELES DE CA2+ LIBRE CITOSOLICO, STIM1 ES UNA PROTEINA SITUADA MAYORITARIAMENTE EN LA MEMBRANA DEL RETICULO ENDOPLASMATICO DONDE ACTUA COMO SENSOR DE LOS NIVELES DE CA2+ DENTRO DE ESTE COMPARTIMENTO, Y QUE BAJO CONDICIONES DE DEPLECION DE LOS NIVELES DE CA2+ INTRALUMINAL ACTIVA CANALES DE CA2+ DE LA MEMBRANA PLASMATICA MEDIANTE UNION FISICA A LOS MISMOS, ENTRE ESTOS CANALES DE CA2+ SE ENCUENTRA ORAI1, QUE REGULA EL INFLUJO DE CA2+, Y QUE JUNTO A SU ACTIVADOR, STIM1, ESTA INVOLUCRADO EN FENOMENOS DEPENDIENTES DE CA2+ COMO LA MIGRACION CELULAR, DIFERENCIACION, O LA PROLIFERACION, EXISTIENDO DATOS RECIENTES QUE RELACIONAN A ESTAS DOS PROTEINAS CON LA TRANSFORMACION CELULAR EN FENOTIPOS MESENQUIMALES (TRANSICION EPITELIO-MESENQUIMA), ASI COMO EN LA METASTASIS EN LINEAS TUMORALES, POR ELLO, LA MODULACION DE ESTOS SISTEMAS DE TRANSPORTE Y EL CONTROL DE LOS NIVELES DE CA2+ CITOSOLICOS RESULTAN CLAVES EN LA SEÑALIZACION CELULAR, EN ESTE SENTIDO NUESTRO GRUPO HA DESCRITO QUE LA FOSFORILACION DE STIM1 EN RESIDUOS DIANA DE LA ACTIVIDAD ERK1/2 SUPONE UN MECANISMO DE ACTIVACION DE ESTA PROTEINA, NECESARIO PARA FACILITAR LA UNION A ORAI1, Y ACTIVAR LA ENTRADA DE CA2+ OPERADA POR DEPOSITOS INTRACELULARES (SOCE), ASI, LA FOSFORILACION DE STIM1 EN LOS RESIDUOS SER575, SER608 Y SER621 CONDUCE A SU DISOCIACION DEL EXTREMO DE MICROTUBULOS, PERMITIENDO LA AGREGACION DE STIM1 EN AGREGADOS (CLUSTERS) COMO PASO PREVIO A LA UNION A ORAI1, SIN EMBARGO, NUESTRA HIPOTESIS ESTABLECE QUE EL PLENO CONTROL DE LA ACTIVACION DEL CANAL ES DEBIDA A MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALES DE AMBAS PROTEINAS, YA QUE ORAI1 TAMBIEN ES UNA FOSFOPROTEINA, AUNQUE ALGUNOS FOSFORESIDUOS DE ORAI1 SON CONOCIDOS POR ENSAYOS DE ESPECTROMETRIA DE MASAS A GRAN ESCALA, ENSAYOS PRELIMINARES REALIZADOS POR NUESTRO GRUPO EN CELULAS HEK293 NOS HAN PERMITIDO IDENTIFICAR FOSFORESIDUOS EN ORAI1 NO DESCRITOS HASTA LA FECHA, DE LOS QUE NO SE CONOCEN LAS QUINASAS RESPONSABLES, NI LA FUNCION DE ESTA FOSFORILACION, POR TODO ELLO, Y ASUMIENDO QUE LA FOSFORILACION DE ORAI1 PODRIA JUGAR UN PAPEL CLAVE EN LA MODULACION DE SU ACTIVIDAD Y POR TANTO MODULAR LOS PROCESOS DEPENDIENTES DE CA2+ MENCIONADOS ANTES, EL OBJETIVO PRINCIPAL DE ESTE PROYECTO ES LA DEFINICION DEL PERFIL DE FOSFORESIDUOS DE ORAI1 EN DIFERENTES SITUACIONES METABOLICAS, LA IDENTIFICACION DE LAS QUINASAS RESPONSABLES, Y LA FUNCION FISIOLOGICA DE ESTA FOSFORILACION ATENDIENDO A: (1) LA ACTIVIDAD DE ORAI1 COMO CANAL DE CA2+, (2) SU LOCALIZACION SUBCELULAR, (3) LA INTERACCION CON STIM1 Y (4) LA FORMACION DE COMPLEJOS CON OTRAS PROTEINAS DEPENDIENTES DE ESTOS RESIDUOS FOSFORILADOS, EMPLEANDO CELULAS HEK293, ADEMAS, SE ESTUDIARA EL IMPACTO DE ESTA FOSFORILACION EN PROCESOS DE MIGRACION CELULAR, TRANSICION EPITELIO-MESENQUIMA, Y EN LA DIFERENCIACION CELULAR EMPLEANDO LINEAS CELULARES ESTABLECIDAS, CON TODO ELLO PRETENDEMOS CONOCER LAS BASES MOLECULARES DE LA ACTIVACION DE SOCE, SU MODULACION POR FOSFORILACION, Y LA IDENTIFICACION DE POSIBLES DIANAS DE POTENCIAL INTERES TERAPEUTICO EN EL SISTEMA STIM1-ORAI1, STIM1\ORAI1\FOSFORILACIÓN\MIGRACIÓN CELULAR\DIFERENCIACIÓN\SEÑALIZACIÓN CELULAR\METÁSTASIS

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